Bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die immuuntherapie krijgen, lijken ctDNA-patronen over de tijd informatiever dan afzonderlijke metingen. Dat blijkt uit promotieonderzoek van arts-onderzoeker A.I.G. (Alessandra) Buma (Radboudumc) naar de waarde van op liquid biopsy-gebaseerde monitoring voor vroege risicostratificatie en behandelbeslissingen.
Bij vroegstadium longkanker kan het meten van ctDNA na chirurgie een effectieve methode zijn voor het opsporen van minimale restziekte. Na complete resectie wordt namelijk in principe geen ctDNA meer verwacht. “Blijft ctDNA toch aantoonbaar, dan kan aanvullende systemische therapie zinvol zijn”, legt Buma uit. “Bij patiënten zonder meetbaar ctDNA lijkt aanvullende behandeling daarentegen een beperkt voordeel op te leveren, terwijl die wel gepaard kan gaan met toxiciteit.”
Langdurige respons
Die gedachte trok Buma door naar het gemetastaseerde stadium. “Bij een deel van de patiënten met uitgezaaide longkanker die immuuntherapie krijgen, zien we langdurige responsen. Sommige patiënten blijven zelfs jarenlang progressievrij. Daarom onderzochten we of het aantonen van de afwezigheid van minimale restziekte kan helpen voorspellen welke patiënten langdurig ziektevrij blijven.”
In de studie ontwikkelden Buma en collega’s een algoritme dat monsters van circulerend vrij DNA (cfDNA) automatisch classificeert als ctDNA-positief, ctDNA-negatief of ‘niet uit te sluiten’. Daarbij werd onderscheid gemaakt tussen daadwerkelijk tumorsignaal en achtergrondruis. Vervolgens werden bij ruim 100 patiënten met gemetastaseerd NSCLC seriële ctDNA-metingen verricht tijdens behandeling met immuuntherapie.
Prognostische informatie
Een belangrijke bevinding was dat afzonderlijke meetmomenten maar beperkt voorspellend waren. “Een patiënt kan kort na start van de behandeling ctDNA-negatief worden, maar later alsnog ziekteprogressie ontwikkelen,” aldus Buma. Vooral veranderingen in ctDNA over de tijd bleken prognostische informatie te geven, met name in de eerste 6 weken.
Op basis van metingen vóór behandeling, na 3 weken en na 6 weken kon onderscheid worden gemaakt tussen patiënten die binnen ongeveer 60 weken progressie ontwikkelden en patiënten met langdurige ziektecontrole. “Persisterend detecteerbaar ctDNA na 6 weken zou in de toekomst kunnen worden gebruikt om behandeling vroegtijdig te intensiveren, bijvoorbeeld door chemotherapie aan de behandeling met immuuntherapie toe te voegen.”
Vroege conversie
Omgekeerd bleek een vroege conversie van ctDNA-positief naar ctDNA-negatief samen te hangen met een zeer lage kans op progressie in de daaropvolgende 12 weken. Volgens Buma biedt dat mogelijk ruimte voor minder intensieve monitoring. “Bij sommige patiënten zouden CT-scans mogelijk minder frequent kunnen worden uitgevoerd kort na het starten van de behandeling, omdat bloedmetingen al vroeg laten zien dat de behandeling effectief is.”
Gevoeligheid
Opvallend was dat ctDNA-negativiteit niet altijd persisteerde: sommige patiënten werden later opnieuw ctDNA-positief. Dat laat volgens Buma zien dat het mogelijk zou kunnen zijn dat het ctDNA eerder tumoractiviteit weerspiegelt dan de aanwezigheid van tumorcellen. “Het uitgezaaide stadium is namelijk fundamenteel anders dan het vroegstadium; je verwacht dan immers niet bij een groot deel van de patiënten geen ctDNA meer te kunnen meten tijdens de behandeling, wat in onze studie echter wel gebeurde”, benadrukt Buma.
“Het zou daarom kunnen dat je vooral biologische activiteit van de tumor meet. Tumorcellen kunnen nog aanwezig zijn, maar onder effectieve immuuntherapie zodanig worden onderdrukt dat tijdelijk geen ctDNA meer detecteerbaar is. Aan de andere kant dient echter ook rekening gehouden te worden met de gevoeligheid van de techniek die we gebruikt hebben om het ctDNA te meten. Deze kan onvoldoende zijn geweest om hele kleine hoeveelheden ctDNA nauwkeurig te detecteren, waardoor bij een deel van de patiënten met een ctDNA-negatieve uitslag met een gevoeligere techniek mogelijk wél een ctDNA-positieve uitslag zou zijn gemeten.”
Hypothese
Volgens Buma zijn de resultaten voorlopig vooral hypothesevormend. De studie onderzocht niet prospectief in hoeverre behandelbeslissingen op basis van ctDNA accuraat zijn. Toch ziet zij klinische potentie. “Vroege signalen over het verdere beloop tijdens de behandeling zouden uiteindelijk kunnen bijdragen aan meer gepersonaliseerde behandelbeslissingen, die kunnen helpen de effectiviteit van therapie te maximaliseren en de bijwerkingen en kosten geassocieerd met immuuntherapie te verminderen.”