Circulerend tumor-DNA (ctDNA) ontwikkelt zich voorzichtig van experimentele biomarker tot potentieel klinisch hulpmiddel binnen de oncologie. Vooral voor het opsporen van minimale restziekte, prognostische stratificatie en monitoring van behandelingen zien onderzoekers steeds meer toepassingen. De mogelijkheden zijn groot, maar de klinische toepassing staat in veel situaties nog in de kinderschoenen, aldus onderzoekers prof. dr. J.W.M. (John) Martens en dr. S.M. (Saskia) Wilting van het Erasmus MC.
CtDNA bestaat uit kleine fragmenten tumor-DNA die vrijkomen uit afstervende tumorcellen en circuleren in het bloed. In theorie biedt dat brede toepassingsmogelijkheden, vertelt Wilting. “Je kunt ctDNA gebruiken om tumorload te monitoren, respons op behandeling te volgen, resistentiemechanismen in kaart te brengen en mogelijk zelfs voor vroege detectie.” Tegelijkertijd benadrukt ze dat de daadwerkelijke klinische toepassing voorlopig nog beperkt is. “Veel gebeurt nog in onderzoeksverband.”
Minimale restziekte
De toepassing die momenteel het verst gevorderd is, betreft het opsporen van minimale restziekte (minimal residual disease; MRD) na in opzet curatieve behandeling. Daarbij wordt na chirurgie onderzocht of er nog ctDNA aantoonbaar is in het bloed. “Dat is op dit moment waarschijnlijk het meest klinisch relevante toepassingsgebied”, zegt Martens. “Je probeert vast te stellen of er nog microscopische restziekte aanwezig is die extra behandeling behoeft.”
Vooral bij darmkanker zijn inmiddels belangrijke stappen gezet. Een mijlpaal voor het veld was de Australische DYNAMIC-studie bij stadium II-coloncarcinoom.1 Daarin werd adjuvante chemotherapie na chirurgie gestuurd op basis van ctDNA-status. Patiënten zonder aantoonbaar ctDNA konden chemotherapie achterwege laten, zonder dat dit leidde tot slechtere uitkomsten. “Dat was een van de eerste studies die echt liet zien dat je op basis van ctDNA klinische beslissingen kunt nemen waar patiënten ook baat bij hebben”, aldus Martens. Volgens de onderzoekers illustreert juist deze toepassing waarom de belangstelling voor ctDNA momenteel zo groot is. “Je hebt een extreem gevoelige test nodig om minimale hoeveelheden tumor-DNA te detecteren”, zegt Wilting. “Daarom zijn er nu veel bedrijven die verschillende assays ontwikkelen om MRD te detecteren.”
Prognostische biomarker
Binnen de onderzoeksgroep van Martens en Wilting ligt de nadruk momenteel vooral op uitgezaaide ziekte. Daar blijkt ctDNA met name prognostische waarde te hebben. “Bij verschillende tumortypen zien we dat patiënten met veel ctDNA vóór start van behandeling gemiddeld sneller progressie ontwikkelen en ook sneller overlijden”, vertelt Wilting. Dat onderzochten Martens en Wilting onder meer bij borst-, prostaat- en blaaskanker. Het gaat daarbij niet alleen om een maat voor tumorvolume, maar mogelijk ook voor tumorbiologie. “CtDNA zegt waarschijnlijk niet alleen iets over de hoeveelheid tumorcellen in het lichaam, maar ook over hoe biologisch actief of agressief een tumor is.”
Interessant daarbij zijn analyses waarbij meerdere bloedmonsters in de tijd worden vergeleken. “Een eenmalige meting geeft prognostische informatie, maar seriële metingen zijn vooral relevant voor monitoring”, aldus Martens. Veranderingen in ctDNA tijdens behandeling kunnen mogelijk vroeg inzicht geven in respons of juist resistentie.
Binnen het Erasmus MC is dat onder meer onderzocht in analyses van de SONIA-studie bij hormoongevoelige borstkanker. Daarin zagen de onderzoekers dat patiënten met hoge ctDNA-waarden vóór start van behandeling niet alleen een ongunstiger prognose hadden, maar mogelijk ook baat hadden bij vroege intensivering van behandeling met CDK4/6-remmers.
Resistentie
Een ander belangrijk onderzoeksgebied is het ontdekken en tijdig opsporen van resistentiemechanismen. Daarbij vergelijken onderzoekers ctDNA vóór start van behandeling met ctDNA op het moment van progressie. “We kijken welke genetische afwijkingen erbij zijn gekomen tijdens behandeling”, legt Wilting uit. “Die veranderingen kunnen aanwijzingen geven waarom een therapie niet meer werkt.” Bij hormoongevoelige borstkanker wordt dit principe al langer onderzocht, bijvoorbeeld rond ESR1-mutaties die kunnen ontstaan tijdens behandeling met aromataseremmers. “Deze mutaties zijn vaak niet aanwezig in de primaire tumor, maar ontstaan pas later onder selectiedruk van de behandeling”, zegt Martens.
Het grote voordeel van ctDNA-analyse is volgens beide onderzoekers dat geen invasieve biopten nodig zijn. “Een extra buisje bloed afnemen is voor patiënten veel minder belastend dan opnieuw tumorweefsel verkrijgen”, aldus Wilting. Bovendien geeft bloed mogelijk een completer beeld van heterogene ziekte dan 1 lokaal biopt.
Beperkingen
Toch kent ctDNA ook beperkingen. Zeker bij patiënten met beperkte tumorload is de hoeveelheid ctDNA in het bloed vaak zeer laag. “Hoe vroeger je in het ziekteproces zit, hoe minder ctDNA aanwezig is”, zegt Martens. “Dat maakt detectie technisch uitdagend.” En hoewel sequencingtechnieken steeds gevoeliger worden, blijven er grenzen aan detecteerbaarheid. “Uiteindelijk loop je tegen de foutmarges van meetmethoden aan”, aldus Wilting. “De perfecte test bestaat waarschijnlijk niet.” Daarnaast speelt betaalbaarheid een grote rol. Vooral in de Verenigde Staten zijn inmiddels verschillende commerciële ctDNA-testen beschikbaar voor klinische toepassing die zeer kostbaar zijn. “In Nederland willen we juist zoeken naar toepassingen die breed toegankelijk zijn”, zegt Martens. “Daarom proberen we testen te ontwikkelen die zowel klinisch relevant als betaalbaar zijn.”
Implementatie
De komende jaren verwachten beide onderzoekers dat ctDNA steeds vaker zal worden ingezet in klinische studies en mogelijk ook voor routinematige monitoring. Volgens hen zou ctDNA in de toekomst ook kunnen bijdragen aan het verminderen van beeldvorming. “Patiënten ondergaan nu vaak herhaaldelijk CT-scans”, zegt Wilting. “Bloedmonitoring zou in de toekomst een deel daarvan kunnen vervangen.”
Daarnaast zou ctDNA kunnen helpen om sneller vast te stellen of een behandeling effectief is. “Nu wachten we vaak maanden voordat een scan wordt gemaakt”, aldus Martens. “Met bloedmetingen kun je waarschijnlijk eerder zien dat een behandeling niet werkt.”
Beide onderzoekers benadrukken wel dat goede prospectieve studies cruciaal blijven voordat brede implementatie mogelijk is. Wilting: “Uiteindelijk moeten we aantonen dat toepassing van ctDNA daadwerkelijk leidt tot betere patiëntuitkomsten.”
COIN-consortium
Om de implementatie van ctDNA-diagnostiek in Nederland te versnellen, werken verschillende Nederlandse centra samen binnen het COIN-consortium. Daarin wordt gekeken naar standaardisatie van ctDNA-analyses, klinische validatie en praktische implementatie in de oncologische zorg. Volgens Martens is dat essentieel om te voorkomen dat toepassingen versnipperd raken of alleen beschikbaar worden voor een beperkte groep patiënten.
Klik hier voor meer informatie over het COIN-consortium.
Referentie: