Geplaatst op 16 november 2016 door: Mednet Redactie | 0 reacties |

Begin van RNA- en einde van HDL-aanpak

Begin van RNA- en einde van HDL-aanpak

Een RNA-getargete antisensemethode, IONIS-ANGPTL3-LRx genaamd, leidde tot een afname van de ANGPTL3-plasmaspiegel met maximaal 83% bij gezonde personen bij wie sprake was van een verhoogde triglyceridenspiegel. Daarnaast traden significante afnames van meerdere lipidenspiegels op. Er werden geen veiligheidssignalen gevonden.

Angiopoietine-like 3 (ANGPTL3) is een genetisch gevalideerd lipide en metabool target in mensen. In genoomwijde associatiestudies en onderzoeken met exoom sequencing zijn genetische variaties van ANGPTL3 gevonden die gepaard gaan met zeer lage spiegels van LDL, HDL en triglyceriden. Complete loss-of-function mutaties van ANGPTL3 resulteren in familiaire gecombineerde hypolipidemie (FHBL2), dat zich manifesteert in een afname van alle lipoproteïnen met uitzondering van Lp(a). Loss-of-function mutaties van ANGPTL3 resulteren in een toegenomen werking van lipoproteïne en endotheliale lipases, een toegenomen insulinesensitiviteit en afgenomen serumspiegels van vrije vetzuren (FFA’s).

Proof-of-concept studie
RNA-getargete antisense middelen blokkeren de translatie van  ANGPTL3-eiwitten. In de fase 1/2a IONIS-ANGPTL3-LRx studie kregen de deelnemende gezonde vrijwilligers een enkele (n=12) of zes (n=32) subcutane doseringen van IONIS-ANGPTL3-LRx. Daarbij traden geen reacties rondom de injectieplaats, griepachtige verschijnselen, afname van het trombocytengetal, ernstige adverse events (AE’s) of stopzettingen van de studie vanwege AE’s op.
Daarnaast traden significante afnames van meerdere lipidenspiegels op, namelijk triglyceriden met 66%, apoC-III met 68%, LDL met 35%, totaal cholesterol met 36%, HDL met 25% en non-HDL met 40%. Volgens Christie M. Ballantyne, die tijdens het AHA-congres een reactie gaf op deze trial, biedt deze proof-of-concept studie het beginpunt voor een lange weg.

Mogelijke kandidaat
Naar aanleiding van de uitkomsten van deze studie vond Sotirios Tsimika, die de presentatie gaf, dat IONIS-ANGPTL3-LRx een veelbelovende kandidaat is voor de behandeling van patiënten met een matig gecontroleerde LDL-spiegel, verhoogde triglyceriden en mogelijk ook van patiënten met leversteatose of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).

Einde van HDL-verhoging?
Een studie met een veel minder gunstige afloop, was de MILANO-PILOT studie, die eveneens tijdens de Late-Breaking Clinical Trial (LBCT) sessie werd gepresenteerd. In dat onderzoek vonden vijf infusies van een HDL-mimeticum plaats, die een natuurlijke variant van apoA-IMilano (MDCO-216) bevatte. De deelnemers hadden een recent acuut coronair syndroom, waarvoor ze een post-ACS behandeling kregen.
De infusies met MDCO-216 werden goed getolereerd. Na de infusies namen de HDL-spiegels in de placebogroep toe, terwijl ze in de MDCO-216-groep afnamen. MDCO-216 had echter geen significant effect op de CAD-progressie, zoals gemeten met intravasculaire echografie (IVUS). Daarom is besloten om de verdere ontwikkeling van dit middel te stoppen.
Er vindt momenteel nog onderzoek plaats naar andere HDL-mimetica en een CETP-remmer. Als niet bij een van deze nieuwe middelen een klinisch voordeel naar voren komt, dan verwacht Stephen Nicholls dat het verhaal van HDL-modulatie snel ten einde zal komen.

LBCT.03 Insights from New Therapeutic Trials for Lipids. AHA-congres, New Orleans, 15-11-2016.


Reacties (0)




(Advertentie)