Nederlandse onderzoekers hebben 2 nieuwe dual-action fusie-eiwitten ontwikkeld die een verkorte vorm van ADAMTS13 combineren met een nanodeeltje gericht tegen het A1-domein van von willebrandfactor. De fusie-eiwitten zijn ontworpen als potentiële nieuwe behandeling voor trombotische trombocytopenische purpura.
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een ernstige stollingsstoornis waarbij door een tekort aan het enzym ADAMTS13 extreem grote moleculen von willebrandfactor (VWF) circuleren. Dit leidt tot ongecontroleerde bloedplaatjesaggregatie en levensbedreigende trombose.
De huidige behandelingen, zoals recombinant-ADAMTS13 en caplacizumab, zijn effectief, maar het gebruik ervan wordt vaak belemmerd door de vorming van autoantistoffen tegen ADAMTS13. De nieuwe fusie-eiwitten combineren een verkorte vorm van ADAMTS13 (MDTCS), die alleen de essentiële functionele domeinen bevat, met een nanodeeltje (Syn-VWFA1) dat specifiek het A1-domein van VWF blokkeert. De variant MDTCS-RARAA-Syn-VWFA1 bevat bovendien een mutatie die de gevoeligheid voor autoantistoffen verlaagt.
De combinatie zorgt voor een krachtige dubbele werking: enerzijds breekt het ADAMTS13-gedeelte VWF effectief af, anderzijds voorkomt het nanodeeltje de binding van VWF aan bloedplaatjes, waardoor aggregatie wordt geremd.
In laboratoriumtests toonden MDTCS-Syn-VWFA1 en MDTCS-RARAA-Syn-VWFA1 een hogere proteolytische activiteit dan het volledige ADAMTS13-eiwit. Hoewel de RARAA-variant iets minder actief was in de multimeeranalyse, verbeterde deze activiteit duidelijk door de fusie met het nanodeeltje.
Beide fusie-eiwitten remden bovendien effectief de door ristocetine geïnduceerde binding van VWF aan bloedplaatjes en voorkwamen bloedplaatjesaggregatie. ADAMTS13 of verkorte varianten zonder nanodeeltje bereikten dit niet.
In een beads-on-a-string-assay, waarbij menselijke endotheelcellen worden gebruikt om plaatjesbinding te simuleren, verminderden de fusie-eiwitten dosisafhankelijk het aantal en de lengte van plaatjesketens. MDTCS-RARAA-Syn-VWFA1 bleek daarbij de krachtigste variant.
De nieuwe fusie-eiwitten bieden een veelbelovende therapeutische optie met een dubbele werking, gericht op het herstellen van ADAMTS13-deficiëntie en het blokkeren van VWF-bloedplaatjesinteractie. Dit is vooral relevant voor immuun-TTP-patiënten die autoantistoffen tegen ADAMTS13 ontwikkelen.
Bron: