Op 16 januari vond de 27e editie plaats van het Nationale Longkanker Symposium. In het ochtendprogramma werd veel aandacht gegeven aan kleincellig longcarcinoom (SCLC). In andere lezingen werd stilgestaan bij onderwerpen als vroege detectie van longkanker, longkankerscreening en diverse nieuwe studies, onder andere op het gebied van KRAS-gemuteerde niet-kleincellige longkanker. Plaats van handeling was – op verzoek van de deelnemers – niet langer de Koepelkerk in Amsterdam, maar Capital C, elders in de stad.
Veelbelovende nieuwe tweedelijnsbehandeling voor SCLC
Martin Schuler (hoogleraar interne geneeskunde Universiteitsziekenhuis Essen) stelde dat, na een lange periode zonder duidelijke vooruitgang, er nu nieuwe behandelopties beschikbaar zijn voor de behandeling van kleincellige longkanker (SCLC). Immune checkpoint inhibitors (CPI) zijn breed geaccepteerd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met beperkt en uitgebreid stadium SCLC. Atezolizumab-gebaseerde onderhoudstherapie met lurbinectedin laat in een selecte patiëntenpopulatie een beperkte overlevingswinst zien, maar wel met toegenomen toxiciteit.
Schuler noemde de bispecifieke T-cel-engager tarlatamab voor tweedelijnsbehandeling in vergelijking met chemotherapie veelbelovend. “De data over de algehele overleving uit de DeLLphi-304-studie zijn bij eerste analyse indrukwekkend”, aldus Schuler. “De toxiciteit speelt alleen een rol bij de eerste 3 behandelingen, dus ‘outpatient’ behandeling is daarna een serieuze optie.” Op dit moment is het middel nog niet goedgekeurd door de European Medicines Agency. Schuler verwacht dat die goedkeuring er medio dit jaar wel zal zijn.
CRS en ICANS bij behandeling SCLC met tarlatamab
Ook Anne-Marie Dingemans (longarts Erasmus MC) stond stil bij de DeLLphi-304-studie over de rol van tarlatamab als tweedelijnsbehandeling voor SCLC. “Hier hebben we op gewacht”, zei Dingemans. “De toxiciteit is laag.” Het belangrijkste is om rekening te houden met graad 3 toxiciteit cytokine release syndroom (CRS). “Daar zijn wij als longartsen niet aan gewend. De ernst is gerelateerd aan de dosis, de sterkte van de interactie en de ziektelast. De klinische presentatie is lastig omdat er geen biomarker is, de patiënt kan uiteenlopende klachten hebben. Daarbij is koorts het belangrijkste om op te letten, maar het is zeker zaak ook andere oorzaken van de klachten uit te sluiten. En het kan tijdelijk de smaakpapillen beïnvloeden, dat is ook iets om op te letten.” Als er sprake is van CRS, treedt dit vooral op aan de start van de behandeling. Daarbij zijn paracetamol en vochttoediening belangrijk in het management. Bij graad 3 kan toediening van tocilizumab worden overwogen. Na succesvolle behandeling mag de patiënt naar huis, maar die mag daar dan niet alleen zijn.
DeLLphi-304 wijst naast CRS ook op immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) als mogelijke bijwerking bij T-cel-engagers zoals tarlatamab. ICANS is zeldzaam. “Zowel CRS als ICANS doen zich niet voor tussen 9 en 5”, waarschuwde Dingemans. “De nachtdienst moet dus voldoende capaciteit hebben om deze mogelijke gevolgen van de behandeling te kunnen managen. Dat moet vooraf worden onderzocht.” Afsluitend zei Dingemans te hopen dat tarlatamab wordt toegelaten. “Wijk dan niet af van de beschreven inclusiecriteria. Patiënten met een slechte performance status laten ernstiger CRS zien.”
Radiotherapie en PCI bij SCLC
Evenals de vorige 2 sprekers benadrukte ook Bjørn Henning Grønberg (hoogleraar oncologie Norwegian University of Science and Technology) de beperkte vooruitgang die wordt geboekt in de behandeling van SCLC. Wel is er inmiddels meer klinisch onderzoek dat de route wijst naar optimalisatie van de radiotherapiebehandeling bij SCLC. De belangrijkste toepassing van radiotherapie is onderdeel van primaire, gelijktijdige chemoradiotherapie bij SCLC in een beperkt stadium. Het meest aanbevolen schema is tweemaal daagse thoracale radiotherapie van 45 Gy/30 fracties. Maar het succes is beperkt en een probleem is een lokaal intrathoracaal recidief. Hooggedoseerde, eenmaal daagse, normo-fractionering radiotherapie verlengt de overleving echter niet, stelde Henning Grønberg. Verondersteld wordt dat hogere radiotherapiedoses de lokale controle verbeteren en daarmee ook de overleving. In zijn centrum is daarom ervaring opgedaan met een dosisaanpassing naar tweemaal daags 60 Gray. “Dit lijkt een sterke stijging van de algehele overleving te geven”, zei hij, “maar de data zijn nog niet matuur.” Esophagitis is een bijwerking om rekening mee te houden. “Als het niet te ernstig is, kan worden overwogen de patiënt te overtuigen de behandeling nog een paar dagen vol te houden”, aldus Henning Grønberg. Er is niet vaak sprake van langetermijntoxiciteit van de in Noorwegen toegepaste aanpak. Bij welke patiënt het kan optreden, kan nog niet vooraf worden bepaald.
Tot slot stond Henning Grønberg stil bij de rol van profylactische craniale bestraling (PCI). Het is de standaardbehandeling voor patiënten met beperkt stadium SCLC die reageren op chemoradiotherapie. Het is echter onderwerp van discussie geworden vanwege mogelijke toxiciteit. Hij wees hierbij vooral op het risico van hersenmetastasen, maar de hoogleraar concludeert dat we het wel moeten aanbevelen.
Vroege detectie van longkanker
Luis Seijo (hoofd afdeling longziekten Clínica Universidad de Navarra) maakt onderdeel uit van de onderzoeksgroep Lungsearch: Lung cancer Screening, EARLydeteCtion, biomarkers and new tHerapeutic targets. Deze groep werkt specifiek aan de ontwikkeling van strategieën voor vroege detectie van longkanker. “Imaging is niet genoeg”, zei Seijo. “En er is nog veel werk te doen voordat we kunnen zeggen dat we een bruikbare biomarker hebben. We hebben meer nodig dan alleen leeftijd en rookhistorie. Als we bij kleine nodules een biomarker kunnen vinden, zou dat helpen om de screening efficiënter te maken.” Er wordt veel onderzoek gedaan naar wat de beste strategie voor screening is, maar definitieve uitspraken kon Seijo daarover nog niet doen. Hij plaatste een kritische kanttekening bij de optie om honden de uitgeademde lucht van mensen te laten ruiken. “We hebben geen idee wat ze precies ruiken. Het risico van overdosering ligt dus op de loer.”
Serumbiomarkers identificeren
In het verlengde van de bijdrage van Seijo lag die van Oluf Dimitri Røe (bijzonder hoogleraar klinisch en moleculair onderzoek Norwegian University of Science and Technology). Ook hij sprak over screening. “Er is geen internationale consensus over hoe hieraan het beste invulling kan worden gegeven”, stelde hij. “Er zou een risicovoorspelmodel moeten komen, maar dat is er nog niet. Ondertussen zien we dat steeds meer van de mensen die longkanker krijgen voormalige rokers zijn. En we zien dat de criteria voor screening niet goed genoeg zijn. Te veel patiënten worden niet geïncludeerd.”
Op basis van de in Noorwegen beschikbare HUNT-biobank werkt Røe sinds 2011 aan het ontdekken van tumorspecifieke microRNA’s in serummonsters die voorafgaand aan de diagnose worden afgenomen. De Cancer-Biomarker-HUNT-studie heeft als doel serumbiomarkers te identificeren voor de vroege ontdekking van longkanker en mesothelioom. Inmiddels is een online calculator voor longkanker ontwikkeld die in combinatie met gegevens van genoombrede associatiestudies en prediagnostische microDNA-gegevens screenings- en diagnostische strategieën kan verfijnen. Een kosteneffectiviteitsstudie loopt nog. “Stoppen met roken is bijna net zo effectief als screenen”, zei hij afsluitend. “Screening moet altijd worden gecombineerd met een stoppen met roken programma.”
Ontwikkelingen in KRAS-gemuteerd NSCLC
Alessandra Curioni (hoogleraar oncologie University and Hospital Fribourg) belichtte de ontwikkelingen op het gebied van KRAS-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). KRAS is het meest voorkomende RAS-gen in longkanker. Het komt voor bij 25-35% van de adenocarcinomen, het meest voorkomende subtype NSCLC, vooral bij (ex-)rokers. Door de mutatie blijft het KRAS-eiwit continu guanosinetrifosfaat-gebonden en hyperactief, wat de tumorontwikkeling aandrijft via de RAS-signaalroutes.
“KRAS targetten is een geschiedenis van teleurstellingen geweest, totdat er specifieke geneesmiddelen kwamen”, vertelde Curioni. “Er is nu veel in ontwikkeling.” 2 covalente KRAS-G12C-remmers zijn inmiddels goedgekeurd voor toepassing in de klinische praktijk na eerdere therapie voor gemetastaseerd NSCLC: sotorasib en adagrasib. Onderzoek bevestigt een voordeel in progressievrije overleving ten opzichte van docetaxel, maar de algehele overleving is neutraal. De behandeluitkomst kan afhangen van co-mutaties, verder onderzoek is nodig. Ondertussen worden nieuwe G12C-remmers (divarasib en olomorasib) onderzocht in vergelijkende studies en combinatiestudies. Ook komen niet-G12C-middelen op de markt om resistentie en niet-G12C-subtypen aan te pakken. “Resistentie is een probleem bij KRAS”, zei Curioni. “Juist daarom bieden combinatiebehandelingen een interessant perspectief. Dit gaat ook neoadjuvant een rol spelen. Hoe dan ook: KRAS is targetable. Maak er dus werk van.”
Het evolutionaire perspectief van NSCLC
Ariana Huebner (University College London) ging in op NSCLC vanuit het evolutionaire perspectief en de therapeutische consequenties daarvan. Haar kernvraag is hoe tumoren bij NSCLC metastaseren. Wat is het onderscheid tussen tumoren die wel en niet metastaseren, wat gebeurt er in tumoren die dit wel doen en is metastasering te voorkomen? “De mechanismen achter het proces van metastasering zijn nog onvoldoende bekend”, zei ze.
Ze verwees naar de TRACERx-studie, de in 2014 in Engeland gestarte prospectieve multicenter-studie naar de rol van intratumorale heterogeniteit, tumorevolutie en subklonale dynamiek, en de invloed daarvan op klinische uitkomsten, zoals recidief en metastasering. In gereseceerd NSCLC-weefsel van 1.069 plasmamonsters, verzameld van 197 deelnemers, zijn op basis van hiervoor ontwikkelde ctDNA-methoden 200 mutaties gevolgd die in dit weefsel zijn geïdentificeerd. Een gebrek aan preoperatieve ctDNA-detectie onderscheidde biologisch indolent longadenocarcinoom met een goede klinische uitkomst. Postoperatieve plasma-analyses werden geïnterpreteerd in de context van standaard radiologische surveillance en toediening van cytotoxische adjuvante therapie. Landmarkanalyses van plasmamonsters, verzameld binnen 120 dagen na operatie, toonden ctDNA-detectie aan bij 25% van de patiënten, waaronder 49% van de patiënten die een klinisch recidief ervoeren. Door middel van ctDNA-monitoring om de 3 tot 6 maanden werd bij nog eens 20% van de patiënten met een negatieve uitslag op de referentiewaarden een dreigende terugval van de ziekte vastgesteld.
De ontwikkeling van een bio-informatische tool, ECLIPSE, maakte het mogelijk patiënten te identificeren met polyklonale metastatische verspreiding. Dit werd geassocieerd met een slechte klinische prognose. Meting in preoperatief plasma van de fractie van kankercellen in subklonen maakte duidelijk dat subklonen die toekomstige metastasen vormden significant sterker waren uitgebreid dan niet-metastatische subklonen. Het zijn bevindingen die zullen bijdragen aan de vooruitgang in (neo)adjuvante studies, en die met behulp van vloeibare biopsie bij lage ctDNA-niveaus inzicht zullen geven in het proces van metastatische verspreiding.
Nieuwe behandelopties voor EGFR-gemuteerd NSCLC
Joop de Langen (longarts NKI-AVL) gaf een overzicht van de recente ontwikkelingen in behandelopties voor EGFR-gemuteerd NSCLC. Osimertinib is op basis van de uitkomsten van de FLAURA-studie de basis. “Maar met een progressievrije overleving van 19 maanden is er nog duidelijk ruimte voor verbetering”, zei hij. “Er zijn wel tweedelijnsopties, maar de progressievrije overleving daarvan is beperkt en 30-40% van de patiënten haalt de tweedelijnstherapie niet eens.” Hij wierp de vraag op of intensivering van de eerstelijnsbehandeling dan een optie is. Dat is het in principe inderdaad, maar het leidt wel tot meer toxiciteit.
Hoewel verder onderzoek nodig is, kon hij wel enkele voorlopige conclusies delen. Patiënten zonder risicofactoren zullen waarschijnlijk voldoende hebben aan osimertinib-monotherapie. Osimertinib plus carboplatin-pemetrexed en lazertinib plus amivantamab bieden eerstelijnsregimes met een significant betere algehele overleving, maar ook met klinisch significante toxiciteit. Na osimertinib, al dan niet met carboplatin-pemetrexed, zijn MET- en EGFR-gedreven resistentie goede targets voor doelgerichte therapie. Is van die vormen van resistentie geen sprake, dan is chemotherapie al dan niet gecombineerd met immunotherapie de beste behandeling. Na lazertinib plus amivantamab is resistentie-analyse zelden waardevol en is chemotherapie al dan niet gecombineerd met immuuntherapie de beste behandeling.