Op 19 november heeft de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) goedkeuring gegeven aan aanpassingen in de PASKWIL-criteria voor de curatieve behandeling van kanker, nadat 2 weken daarvoor de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) dat ook heeft gedaan. Met deze criteria heeft de commissie BOM de kaders voor de beoordeling van alle oncologische studies in de curatieve setting. Dr. Jolien Tol (internist-oncoloog in het Jeroen Bosch Ziekenhuis en voorzitter cieBOM) en dr. Wouter de Jong (longarts met aandachtsgebied oncologie in het UMC Utrecht, lid van cieBOM en bestuurslid NVALT) geven toelichting.
“De afgelopen jaren heeft de CieBOM al regelmatig aanpassingen gedaan in de PASKWIL-criteria voor de adjuvante setting, de palliatieve setting en voor niet-gerandomiseerde studies”, vertelt De Jong. “Dat zulke aanpassingen op een gegeven moment nodig zijn, is logisch. Het veld van de beschikbare middelen, de toepassing voor medicamenteuze behandeling en de manier waarop oncologische studies zijn ontworpen, verschuift immers in de tijd. Dit maakte het voor de CieBOM noodzakelijk ook criteria voor de curatieve studies op te stellen.”
Tol: “Ondertussen ontstond steeds meer aandacht voor behandeling in de neoadjuvante setting. Door het ontbreken van criteria konden we steeds meer neoadjuvante studies niet beoordelen. Door gebrek aan duiding door ons, zagen we dat andere instanties adjuvante criteria gingen gebruiken voor de neoadjuvante setting. Daar zijn deze criteria niet voor bedoeld. Dit dwong ons ertoe een expliciet standpunt in te nemen.”
Zoektocht
“De CieBOM kan alleen werken met criteria wanneer voldoende studies zijn gedaan om als basis te dienen”, zegt De Jong. “Dit betekende een internationale zoektocht naar een wetenschappelijke basis om de criteria voor de curatieve setting te kunnen aanpassen. Bovendien hadden we draagvlak nodig. Zowel de NVMO als de NVALT moeten aanpassingen in de PASKWIL-criteria goedkeuren.”
Dit werd mogelijk toen in de loop der jaren meer ‘jurisprudentie’ – zoals De Jong het noemt – beschikbaar kwam. Tol legt uit: “De wens om neoadjuvante criteria te hebben lag al jaren op tafel, maar het ontbrak steeds aan voldoende studies op basis waarvan we surrogaatuitkomsten en uitkomsten over algehele overleving aan elkaar konden koppelen. Bij de CieBOM staan we op het standpunt dat algehele overleving voor behandelingen in de curatieve setting de meest relevante uitkomstmaat is. Dus als je voorlopige criteria bedenkt, moet je wel weten hoe die zich daartoe verhouden. In de loop van het jaar kwamen inderdaad studies beschikbaar – de jurisprudentie dus – die ons in staat stelden om hierin de stap te zetten die al zo lang nodig was.” Belangrijk om hierbij te vermelden, vult De Jong aan, is dat de beschreven criteria overkoepelend zijn voor de gehele curatieve setting. “Anders heb je heel veel criteria nodig, als je voor bijvoorbeeld immunotherapie andere criteria biedt dan voor doelgerichte therapieën. Het moet werkbaar blijven.”
Geen uitbreiding
Wat zijn dan concreet die aangepaste criteria? Het gaat om een aanpassing voor de PASKWIL-criteria in de curatieve setting. Het eerste criterium is dat de CieBOM heeft vastgelegd dat ze voor neoadjuvante en perioperatieve studies geen voorlopig advies op basis van eventvrije overleving en ziektevrije overleving zal uitbrengen. “Voorlopige beoordeling op basis van ziektevrije overleving blijft alleen gelden voor de adjuvante setting”, zegt Tol. “We breiden dit niet uit. Eventvrije overleving correleert in het algemeen – uitzonderingen daargelaten – onvoldoende met algehele overleving om daar criteria voor te maken. Dat zou tot onbetrouwbare resultaten kunnen leiden. We zien dat veel studies op basis van de eventvrije overleving als onvoldoende zouden worden beschouwd, maar dat ze later toch een heel relevante algehele overleving laten zien.”
De Jong: “Natuurlijk kunnen behandelaars stellen dat voor een patiënt niet alleen algehele overleving belangrijk kan zijn maar ook eventvrije overleving. Dat is weliswaar ook zo, maar we wilden toch aan de gouden standaard blijven vasthouden de algehele overleving als eindpunt te beschouwen waarop we ons definitief advies in de curatieve setting baseren. Ook omdat de correlatie met surrogaateindpunten niet altijd duidelijk is.” Tol: “We hebben ook andere eindpunten of afkappunten in overweging genomen. Maar dit is de meest zuivere, afgewogen beslissing.”
Gouden standaard
Het tweede criterium, De Jong stipte het al aan: algehele overleving blijft voor alle behandelingen in de curatieve setting het meest relevante eindpunt waar het definitief advies op gebaseerd is. “Volkomen logisch natuurlijk”, zegt Tol, “Het is de gouden standaard. Maar wat Wouter zegt: de behandelaar kan ook op het standpunt staan dat het waardevol is voor de patiënt als die pas later een recidief krijgt en dus een periode ziektevrij blijft. Maar zolang dat niet leidt tot een betere overleving kun je patiënten – soms blijvende – bijwerkingen van een behandeling aandoen, zonder dat aangetoond is dat ze er daadwerkelijk betere overlevingskansen door hebben. Dat willen we voorkomen. De grenzen voor voorlopige beoordeling op basis van ziektevrije overleving voor adjuvante studies blijven ongewijzigd.”
Het derde criterium is dat de algehele overleving kan worden beoordeeld zodra aan de eisen van maturiteit volgens het statistisch plan van de studie wordt voldaan. “In eerste instantie dachten we te stellen dat een studie voldoende matuur moet zijn om iets over de algehele overleving te kunnen zeggen”, zegt De Jong, “en dat we daarbij konden uitgaan van een follow-upduur van ten minste 36 maanden, omdat het tijd kost voordat de overlevingsuitkomsten voldoende betrouwbaar te interpreteren zijn. Maar de termijn is afhankelijk van de kankersoort en de behandeling die ervoor wordt geboden. Dus zijn we tot de conclusie gekomen dat dit meer per studie moet worden beoordeeld.” Tol vult aan: “We hebben laatst meegemaakt dat een studie al wel matuur was, maar dat we nog moesten wachten tot het studieteam een nieuwe analyse publiceerde omdat de follow-upduur korter was dan 36 maanden. Daarop hoeven we nu dus niet meer te wachten.” Als voor een individuele indicatie de correlatie tussen een surrogaateindpunt en overleving aannemelijk is, kan direct een aanvraag voor vergoeding worden gedaan, ook als nog geen cieBOM-rapport beschikbaar is. Dat is in het recente verleden ook al een aantal keren gebeurd voor neoadjuvante behandelingen.”
Wachten op data
Het vierde criterium: voorlopige beoordeling op basis van ziektevrije overleving is alleen mogelijk voor studies met een volledig adjuvante opzet. De Jong: “Tot dit criterium zijn we gekomen omdat we bijvoorbeeld studies zien waarbij neoadjuvante behandeling wordt vergeleken met adjuvante behandeling. Dan wachten we op de data over de algehele overleving.”
Beperkte gevolgen
In antwoord op de vraag wat de gevolgen van de aangepaste criteria zijn voor de klinische praktijk, zegt Tol: “Niet zoveel. Het zijn geen nieuwe criteria, het zijn aanpassingen die ons in staat stellen beter te beschrijven wat we beoordelen en op welk moment. Het wordt veel duidelijker waarvoor onze criteria wel en niet kunnen worden gebruikt, ook voor de partijen die naar onze adviezen kijken bijvoorbeeld in de vergoedingsdossiers. Hiermee zetten we een belangrijke stap voor de lange termijn, om nieuwe middelen eenduidiger te beoordelen op effectiviteit.”