In de ASC4FIRST-studie heeft asciminib in vergelijking met andere TKI’s superieure werkzaamheid en een gunstig veiligheidsprofiel laten zien bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische-fase chronische myeloïde leukemie (CML).
Patiënten met CML hebben behoefte aan een duurzame behandeling met een hoge werkzaamheid en veiligheid. Asciminib, een BCR::ABL1-remmer die specifiek is gericht op de ABL1-myristinezuurpocket, is mogelijk effectiever met minder bijwerkingen dan de momenteel beschikbare tyrosinekinaseremmers (TKI’s).
In de fase III-ASC4FIRST-studie zijn 405 patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML gerandomiseerd naar asciminib (80 mg eenmaal daags; n = 201) of een door de onderzoeker geselecteerde TKI (n = 204).
Een major moleculaire respons (MMR) in week 48, het primaire eindpunt van de studie, trad op bij 67,7% van de patiënten in de asciminib-groep en bij 49,0% in de door de onderzoeker geselecteerde TKI-groep (p < 0,001). In vergelijking met imatinib was dit 69,3% versus 40,2% (p < 0,001).
Bijwerkingen van graad 3 of hoger en bijwerkingen die leidden tot het stoppen met de behandeling kwamen minder vaak voor in de asciminib-groep (respectievelijk 38,0% en 4,5%) dan in de imatinib-arm (44,4% en 11,1%) en in de groep die tweedegeneratie TKI’s ontving (54,9% en 9,8%).
Hochhaus A, Wang J, Kim DW, et al.; ASC4FIRST Investigators. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2024;391:885-98.
Commentaar van dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog in het Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
“Asciminib is een belangrijk nieuw middel bij CML. Op dit moment is het in Nederland geregistreerd als behandeling van CML-patiënten die eerder met 2 andere tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn behandeld. Het is een middel waarmee we in ons centrum al langere tijd ervaring hebben. We hebben aan verschillende studies meegedaan en er heeft ook een ‘early access’-programma gelopen. Asciminib als derdelijnsbehandeling of later; dat is nu de plek in de recent geüpdatete CML-richtlijn. Wat asciminib zo aantrekkelijk maakt, is het unieke aangrijpingspunt. Er waren al 5 TKI’s beschikbaar en dit is nummer 6. De andere TKI’s grijpen allemaal aan op het ATP-domein van BCR::ABL1. Het zijn variaties van hetzelfde. Asciminib is uniek, met de myristinezuurpocket op het BCR::ABL1-eiwit als aangrijpingspunt. En dat helpt op het moment dat patiënten refractair zijn. Dat heeft namelijk te maken met slechte binding van de TKI’s aan hun target.”
“Door te binden aan de myristinezuurpocket wordt het ABL1-eiwit inactief. En dat voorkomt activering van de celgroei. Door dit heel specifieke werkingsmechanisme is de kans op bijwerkingen aanzienlijk kleiner. Het is beter verdraagbaar dan de andere TKI’s. Dat is al gebleken uit eerdere derdelijnsstudies, en ook onze ervaring.”
“Het is de vraag of het nuttig is om asciminib al eerder in te zetten. Dat wordt onderzocht in de ASC4FIRST- en de ASC4START-studie. Inmiddels zijn de resultaten van ASC4FIRST gepubliceerd. In deze studie zijn patiënten gerandomiseerd naar asciminib of een andere, door de onderzoeker gekozen TKI. Het primaire eindpunt is gefocust op effectiviteit. In ASC4START wordt asciminib alleen met nilotinib vergeleken, waarbij de focus vooral op bijwerkingen ligt.”
Effectiever
“Uit de ASC4FIRST blijkt dat asciminib effectiever is in het bereiken van een major moleculaire respons (MMR) dan alle TKI’s gecombineerd (67,7 vs. 49%) en alleen imatinib (69,3 vs. 40,2%). Dat zijn klinisch relevante verschillen. Het is logisch dat het verschil met imatinib groter is, imatinib is wat minder krachtig in het bereiken van MMR dan de nieuwere tweedegeneratie TKI’s. Maar dat is ook het probleem: er is geen formele vergelijking tussen asciminib en de tweedegeneratie TKI’s gedaan. Dat was geen primaire onderzoeksvraag. De vraag is dus wat de impact van asciminib is bij hoogrisicopatiënten. De huidige studie toont namelijk niet aan dat asciminib superieur is aan de huidige tweedegeneratie TKI’s die we voor deze patiënten bij voorkeur gebruiken. Er is wel een klein numeriek verschil zichtbaar, maar dit was niet statistisch significant. De directe klinische relevantie van de studieuitkomsten is daarom beperkt, ook gezien het feit dat asciminib aanzienlijk duurder is dan de tweedegeneratie TKI’s die inmiddels uit patent zijn of binnenkort uit patent gaan.”
“Het bijwerkingenprofiel van asciminib is positief. TKI’s hebben een verscheidenheid aan bijwerkingen, veel graad 1 en 2. Maar omdat deze medicatie chronisch moet worden gebruikt, kunnen graad 1/2-bijwerkingen wel degelijk een reden zijn om te stoppen met de behandeling. Het percentage patiënten dat stopt is dus een goede manier om naar het bijwerkingenprofiel te kijken. In de asciminib-arm stopte 4,5% vanwege de bijwerkingen, in de imatinib-arm was dit 11% en bij de tweedegeneratie TKI’s 10%. Of asciminib ook het risico op hart- en vaatziekten verhoogt, net als de tweedegeneratie TKI’s weten we nog niet. Om dit helder te krijgen zijn eerstelijnsstudies extra belangrijk.”
Gebruikersgemak
“Wat ook van belang is voor de kwaliteit van leven, is gebruikersgemak. En dat is minder voor asciminib, het middel moet namelijk op de nuchtere maag worden ingenomen. Interessant is dat bij deze studie gebruik is gemaakt van een dosering van 80 mg eenmaal daags, terwijl de huidige geregistreerde dosering 40 mg tweemaal daags is. Het zou heel prettig zijn als patiënten inderdaad maar 1 keer per dag het middel nuchter hoeven in te nemen. Sommige patiënten zetten nu letterlijk in de nacht een wekker. Er worden overigens momenteel farmaco-equivalentiestudies gedaan om te kijken of ook voor de huidige registratie kan worden overgegaan op deze dosering.”
“Concluderend zien we op basis van deze studie als werkgroep onvoldoende voordeel om asciminib in de eerste lijn te adviseren. Even los van het feit dat er geen registratie is voor de eerste lijn. Het is een duur middel dat het inderdaad beter doet dan imatinib, maar er zijn ook tweedegeneratie TKI’s die een goed alternatief zijn. Asciminib heeft weliswaar minder bijwerkingen, maar een lastige gebruiksaanwijzing. Er stoppen minder patiënten met de behandeling, maar het is goed te beseffen dat 90% van de patiënten prima uitkomt met imatinib of een tweedegeneratie TKI.”