Bloedanalyse als basis voor snellere diagnosestelling bij longkanker

Het behandelplan bij gemetastaseerde longkanker is onder andere afhankelijk van aanwezigheid van bepaalde genetische afwijkingen in de tumor. Met behulp van een nieuwe bloedtest wordt bij longkanker in 50% van de gevallen waarin een mutatie in het biopt van de tumor wordt gevonden deze mutatie ook in het bloed gevonden. Met deze test worden zelfs extra mutaties gevonden. De techniek blijkt dus zeer relevant in het diagnostisch proces om longkanker vast te stellen. Toepassing ervan betekent bovendien dat de behandeling van de patiënt sneller kan starten.

Acht jaar geleden startte onderzoek naar de vraag of de diagnose longkanker kan worden gesteld zonder gebruik te maken van longbiopsieën, met liquid biopsy. “Die longbiopsie is een belastende ingreep voor de patiënt”, zegt Volkher Scharnhorst, hoofd van het algemeen klinisch laboratorium van het Catharina Ziekenhuis Eindhoven en hoogleraar klinische chemie aan de Technische Universiteit Eindhoven. “Het lukt niet altijd om direct de eerste keer voldoende weefsel af te nemen voor analyse, dus dan moet de patiënt de ingreep nog een keer ondergaan.”

Vandaar de gedachte dat het ook mogelijk moest zijn om via bloedanalyse, met liquid biopsy, tot de diagnose te komen. “Het was al bekend dat in het bloed van zwangere vrouwen celvrij DNA van de foetus circuleert”, vertelt Scharnhorst. “Als dat kan worden gebruikt voor foetale genotypering – was onze gedachte – zou dat met gemuteerd DNA bij longkanker ook mogelijk moeten zijn.” Het gaat dan specifiek om mutaties in circulerend celvrij tumor-DNA (ctDNA) en de tumormerkers die in vrij hoge concentraties door tumorcellen worden aangemaakt. 

Longmerker-studie

Die gedachte vormde het uitgangspunt voor de Longmerker-studie. De basis hiervoor werd gelegd met het opzetten van de droplet digital polymerase chain reaction-techniek (ddPCR). In een klinische studie, waarin 6 ziekenhuizen participeerden, werd onderzocht wat de klinische waarde is van ddPCR in longkankerdiagnostiek en of informatie uit liquid biopsies kan worden gebruikt voor het vaststellen en subtyperenvan longkanker. 

“Het onderzoek hiernaar heeft gelopen van 2017 tot 2021”, vertelt Scharnhorst. “In die tijd werden 1.100 patiënten met een verdenking op longkanker geïncludeerd om extra bloed af te nemen.” Het bloed werd gebruikt om met ctDNA-ddPCR eventuele driver-mutaties in EGFR, KRAS en BRAF op te sporen. De uitkomsten toonden aan dat up-front mutatiedetectie op deze wijze inderdaad extra diagnostische waarde heeft. Het aantal gevonden mutaties werd met 17% verhoogd door toepassing van ctDNA-ddPCR en indien deze negatief bleek tDNA NGS. Tevens bleek dat ctDNA-ddPCR in 40% van de gevallen tDNA-NGS overbodig maakte. “Een belangrijke bevinding”, stelt Scharnhorst, “want waar bij tDNA-NGS sprake is van een gemiddelde doorlooptijd van 2 weken, is de uitslag van tDNA-ddPCR veelal al binnen een dag beschikbaar. Dit betekent dat in 3 dagen tijd de onderzoeken zijn afgerond en dat er dus al een behandelplan kan liggen. Dat is forse tijdwinst voor de patiënt.”

In de Longmerker-studie is ook onderzocht of met de eiwitmerkers CA125, CA15.3, CEA, CYFRA 21-1, HE4 NSE, ProGRP en SCCA de subtypen niet-kleincellig en kleincellig longkanker (respectievelijk NSCLC en SCLC) kunnen worden onderscheiden. Daartoe werd informatie uit de vloeistof biopsieën gecombineerd in beslisondersteunende algoritmen. “Het blijkt inderdaad te kunnen”, vertelt Scharnhorst. “We konden met de algoritmen twee derde van de NSCLC-patiënten en 50% van de SCLC-patiënten identificeren.”

Longmerker 2

Als vervolg is recent de Longmerker 2-studie gestart. Hierin wordt gekeken naar de vraag welke markers kunnen worden onderzocht op circulerende tumorcellen. Dit gebeurt in samenwerking met de Technische Universiteit Eindhoven en het Máxima Medisch Centrum in het Expertisecentrum Klinische Chemie Eindhoven. In het longmerker-cohort gaat retrospectief worden onderzocht of integratie van CT- scanresultaten tot verdere verbetering van de beslissingsondersteunende algoritmen leidt. 

Ook wordt gekeken naar de vraag of het mogelijk is snel na de therapiestart de initiële tumorrespons en de tumorrespons 6 maanden na de eerste behandeling te voorspellen. Als dit inderdaad kan, zou dit kunnen betekenen dat patiënten die niet op de behandeling reageren snel worden geïdentificeerd en dus ook snel kunnen worden overgezet op een andere therapie.

Verschillen in tijd tot diagnose

Volgens de richtlijn horen patiënten binnen 5 weken de definitieve diagnose te krijgen. Een recente studie¹ die onderdeel vormt van Longmerker-studie laat zien dat bij het merendeel van de patiënten deze termijn inderdaad wordt gehaald. Maar bij patiënten in early stage en patiënten zonder longkanker duurde het significant langer dan bij longkanker in gevorderd stadium en waren in een aantal gevallen ook meerdere biopsieprocedures nodig. 

“Voor deze verschillen bestaan meerdere oorzaken”, vertelt Scharnhorst. “Als sprake is van gemetastaseerde kanker is meer tumormateriaal aanwezig. Bij early stage lukt het niet altijd om een succesvol biopt te nemen of wordt direct geopereerd en wordt operatiemateriaal ingestuurd voor analyse. De voorbereiding op de OK duurt langer dan het nemen van een biopsie op de behandelkamer. En in het geval waarin sprake is van een onverklaarbare vlek op de long wordt de diagnose ‘geen longkanker’ pas gesteld als er bij herhaling geen substraat gevonden is.”

Plaatsbepaling

De conclusie van de studie is dat nieuwe technieken als liquid biopsy en AI kunnen leiden tot meer tijdige longkankerzorg, tot minder invasieve procedures en minder variabiliteit in het diagnostisch traject van verschillende patiënten, en dus dat ze een positieve rol kunnen spelen in het komen tot een definitieve diagnose voor alle patiënten. 

“De huidige plaats in de richtlijn is dat ctDNA-analyse mag worden gebruikt voor het maken van een behandelplan”, zegt Scharnhorst. “Maar er zijn praktische bezwaren. Ten eerste is het een complexe techniek. Toepassing ervan vergt een laboratorium dat beschikt over de juiste faciliteiten ervoor: dedicated toestellen waarmee het team ervaring moet opdoen. Het vergt ook kennis over de materie van de pathologen. Maar afgezien daarvan: er moeten ook afspraken worden gemaakt over de vergoeding ervan. En dat laatste is nog een probleem, want de zorgverzekeraars zijn niet erg genegen het geld ervoor uit te geven. Er zijn echter zeker genoeg redenen om het als eerste standaard moleculaire techniek te doen. Het kost weliswaar geld, maar die kosten vallen in het niet bij de behandelkosten van patiënten met longkanker. Bovendien scheelt het – zoals ik al stelde – belastend onderzoek en betekent het dat het proces van diagnostiek en het opstellen van een behandelplan worden versneld. Het wordt echt tijd dat het op grotere schaal wordt opgepakt.“

Referentie:

1. Genet S, Visser E, Youssef-El Soud M, et al. Strenghts and challenges in current lung cancer care: Timeliness and diagnostic procedures in six Dutch hospitals. Lung Cancer. 2024;189:107477.