Kan het moment waarop chemotherapie wordt gestart invloed hebben op de behandeluitkomst bij borstkanker? Preklinische data en retrospectieve patiëntenanalyses suggereren van wel. In de lopende ChemoSENSE-studie wordt dit nu prospectief onderzocht bij premenopauzale vrouwen met triple-negatieve borstkanker. Prof. dr. S.C. (Sabine) Linn: “Als dit echt klopt, dan hebben we iets heel eenvoudigs in handen om de behandeling te verbeteren.”
Het idee ontstond vanuit fundamenteel onderzoek naar borstklierweefsel bij de groep van prof. dr. Jacco van Rheenen (NKI). Onderzoekers dr. Colinda Scheele en dr. Laura Bornes vroegen zich af of borstkankercellen zich anders gedragen tijdens verschillende fasen van de cyclus. Het was al bekend dat normale borstkliercellen meer delen in de folliculaire fase dan in de luteale fase. “Dat is fysiologisch gezien logisch: het borstklierweefsel bereidt zich voor op een mogelijke zwangerschap”, vertelt internist-oncoloog prof. dr. Sabine Linn (Antoni van Leeuwenhoek/NKI). In muismodellen met mammatumoren bleken kankercellen in het eerste deel van de cyclus óók sneller te delen dan in het tweede. “En toen viel het kwartje”, zegt Linn. “Chemotherapie grijpt vooral aan op delende cellen. Dus de vraag was: maakt het uit wanneer je die chemo geeft?”
Rol van immuunsysteem
In de diermodellen bleek dat inderdaad het geval. Muizen die chemotherapie kregen in het eerste deel van hun cyclus reageerden aanzienlijk beter dan dieren die in de tweede helft werden behandeld. Maar proliferatie was waarschijnlijk niet het hele verhaal. “We zagen ook aanwijzingen dat het immuunsysteem meespeelt”, legt Linn uit. “In de tweede helft van de cyclus wordt het afweersysteem toleranter, waarschijnlijk als voorbereiding op een eventuele zwangerschap. Dat is evolutionair logisch, maar voor kankerbehandeling mogelijk ongunstig. Met name lymfocyten lijken namelijk een belangrijke rol te spelen bij de effectiviteit van chemotherapie.”
Eerste aanwijzingen bij patiënten
De volgende stap was de vertaalslag naar patiënten. “Jacco vroeg: Hebben jullie bloedmonsters van vrouwen die borstkanker hebben gehad en neoadjuvante chemotherapie kregen? Hij zocht specifiek bloedmonsters van rond de toediening van de eerste kuur. Daaruit kun je met progesteronwaarden namelijk schatten in welke fase van de cyclus de behandeling is gestart.” Vrouwen die de pil gebruikten of medicatie kregen om de ovaria tijdelijk stil te leggen, werden uitgesloten van de analyses. “We begonnen met duizenden bloedmonsters, maar na de schifting bleven er slechts 55 vrouwen over”, zegt Linn. “Toch zagen we dat vrouwen die in het eerste deel van hun cyclus begonnen met chemotherapie, bij de operatie vaker een pathologisch complete respons (pCR) hadden dan vrouwen die in de tweede helft startten.” Voor HR+/HER2- borsttumoren was dit ± 24% (4/17) versus ± 8% (1/13), en voor triple-negatieve borstkanker ± 82% (14/17) versus ± 13% (1/8).
ChemoSENSE: prospectieve bevestiging
Deze bevindingen vormden de basis voor de ChemoSENSE-studie, een prospectieve observationele studie bij premenopauzale vrouwen met triple-negatieve borstkanker geleid door arts-onderzoeker Sarah Prückl. Voor triple-negatieve borstkanker is er geen andere behandeling dan chemotherapie (bij stadium II en III sinds kort ondersteund door immuuntherapie), verklaart Linn. “pCR is bij hen daarnaast sterk gecorreleerd aan prognose. Als bij de operatie geen tumorcellen meer worden gevonden, is er vaak geen aanvullende behandeling meer nodig.” In de ChemoSENSE-studie wordt nog niets aangepast aan de standaardzorg. “We gaan de timing niet beïnvloeden”, benadrukt Linn. “We willen eerst weten of het effect dat we retrospectief zagen, echt reproduceerbaar is.”
Registratiecohort
Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken of een LHRH-agonist krijgen kunnen niet deelnemen aan de hoofdstudie, maar wel worden opgenomen in een registratiecohort. Bij muizen bleek namelijk dat het uitschakelen van de ovariumfunctie – bijvoorbeeld door ovariëctomie – leidde tot een even goede chemorespons als behandeling in de ‘gunstige’ cyclusfase. Dat sluit aan bij eerdere klinische observaties. In studies waarin LHRH-agonisten werden gebruikt om vruchtbaarheid te behouden tijdens chemotherapie, bleek de oncologische uitkomst soms onverwacht beter. “Dat werd toen afgedaan als toeval”, zegt Linn. “Maar achteraf zou dit mechanisme daar best iets mee te maken kunnen hebben.”
Pre- en postmenopauzaal
De vraag hoe dit zich vertaalt naar postmenopauzale vrouwen is complex. In muismodellen lijkt het uitschakelen van de ovaria gunstig voor chemogevoeligheid, maar in de kliniek spelen veel meer factoren mee. “Binnen triple-negatieve borstkanker bestaan meerdere subtypen”, legt Linn uit. “Het subtype dat het gevoeligst is voor klassieke anthracycline-chemotherapie komt vaker voor bij jongere vrouwen. Daarnaast neemt de fitheid van het immuunsysteem af met de leeftijd.”
Andere tumoren
Hoewel ChemoSENSE zich richt op triple-negatieve borstkanker, liet de eerdere retrospectieve studie zien dat timing ook relevant kan zijn bij hormoonreceptorpositieve en HER2-positieve tumoren. “Bij HER2-positieve ziekte speelt het immuunsysteem een belangrijke rol in de werking van anti-HER2-therapie”, zegt Linn. “Dus het is heel goed denkbaar dat de hormonale context ook daar invloed heeft.” De onderzoekers werken samen met een groep uit Leuven, die een vergelijkbare studie in voorbereiding heeft bij HER2-positieve patiënten. Daarnaast is er belangstelling voor mogelijke effecten van de menstruatiecyclus bij immuuntherapie. En ten slotte zou het principe mogelijk ook relevant kunnen zijn voor andere typen kanker. “We zetten nu de eerste stappen bij eierstokkanker, maar willen misschien ook naar darmkanker gaan kijken.”
Proliferatie stimuleren
Het concept om tumorcellen ‘gevoeliger’ te maken voor chemotherapie is niet nieuw. In de jaren 80 werd onderzocht of oestrogeentoediening vóór neoadjuvante chemotherapie de respons kon verbeteren door proliferatie te stimuleren. Dat leidde in kleine studies tot relatief hoge pCR-percentages. Een latere grotere, gerandomiseerde studie, uitgevoerd in de gemetastaseerde setting, liet echter geen effect zien. “Dat heeft mogelijk te maken met de andere studieopzet”, vermoedt Linn. “Als de primaire tumor er nog zit, komen er veel tumorantigenen vrij in reactie op de chemotherapie. Dat kan het immuunsysteem helpen om naast de primaire tumor ook micrometastasen op te ruimen. In de gemetastaseerde setting is er vaak al chemoresistentie opgetreden door eerdere behandeling en is het immuunsysteem minder fit. Misschien zou het interessant kunnen zijn om stimulatie van proliferatie opnieuw te onderzoeken in de neoadjuvante setting.”
Inclusie
Sommige oncologen overwegen inmiddels om waar mogelijk chemotherapie te starten in de eerste cyclushelft. Dat kan invloed hebben op de studie-uitkomsten, maar dat risico is ingecalculeerd in de studieopzet. “We mikken op een pCR-percentage van minstens 70% in de gunstig getimede groep”, zegt Linn. “Normaal ligt het in de hele groep rond de 50 tot 60%. Als we in de gunstig getimede groep een pCR-percentage van 70 vinden, is dat al heel betekenisvol.”
De inclusie verloopt nog wel langzaam. In de registratiestudie zitten nu 10 patiënten, en in de hoofdstudie slechts 2. Dat is goed verklaarbaar, zegt Linn. “In heel Nederland hebben ongeveer 1.500 vrouwen triple-negatieve borstkanker, van wie krap een derde premenopauzaal is. Van hen gebruikt ongeveer de helft de pil of krijgt hormonen om de eierstokken te beschermen tegen chemotherapie. Dan hou je dus zo’n 250 vrouwen over, verdeeld over 70 ziekenhuizen. Op dit moment zijn we pas in 2 of 3 centra open. Maar met geld van Oncode gaan we binnenkort in meer centra starten. We hopen de inclusie dan binnen 2 tot 2,5 jaar gereed te hebben. Het zou natuurlijk veel helpen als internist-oncologen vrouwen die aan de inclusiecriteria voldoen, naar een van de studiecentra doorverwijzen.”
Blinde vlek
Volgens Linn raakt het onderzoek aan een bredere blinde vlek in de oncologie: vrouwelijke hormonale dynamiek wordt zelden expliciet meegenomen in behandelstudies. “Meestal maken we alleen onderscheid tussen pre- en postmenopauzaal”, zegt ze. “Maar binnen die premenopauzale groep doen we alsof iedereen biologisch hetzelfde is. Er is nog zo weinig onderzoek gedaan naar cyclische veranderingen en hun invloed op behandelingen. Dat is natuurlijk eigenlijk bizar.”