Een veelbelovende ontwikkeling is in-vivo-CAR-engineering, waarbij immuuncellen niet langer buiten het lichaam hoeven te worden bewerkt, maar direct in de patiënt zelf worden aangepast. Volgens prof. dr. Tom van Meerten (UMC Groningen) kan dit het productieproces van CAR T-celtherapie aanzienlijk vereenvoudigen, de wachttijd verkorten, kosten verlagen en de logistiek versoepelen. Bovendien zou deze aanpak wel eens een extra kwaliteitsstap kunnen betekenen.
Momenteel worden CAR T-cellen geproduceerd door cellen uit de patiënt te halen en deze ex vivo te voorzien van de CAR, meestal via virale infectie. “Als er voldoende CAR’s zijn, worden de cellen verder opgekweekt en daarna middels een eenmalige infusie teruggegeven aan de patiënt. Dat betekent dat die cellen buiten het lichaam geactiveerd worden”, legt Van Meerten uit. “Ze hebben bij wijze van spreken al een paar rondes gelopen voordat ze in het lichaam worden gebracht en moeten daar nog de tumorcellen aanvallen.”
Het lichaam als kweekfles
In een aantal nieuwe studies wordt onderzocht of dit proces kan worden overgeslagen: de CAR wordt dan rechtstreeks in de T-cellen van de patiënt ingebracht. “Je gebruikt het lichaam van de patiënt als kweekfles”, vertelt Van Meerten. De T-cellen brengen in het lichaam zelf de CAR tot expressie en vallen vervolgens direct de tumor aan. “Afgezien van dat het veel prettiger is voor de patiënt en de wachttijden korter zijn, is de kwaliteit van de cellen wellicht ook beter omdat ze minder vermoeid het lichaam in gaan.”
Hoe revolutionair is deze aanpak? Volgens Van Meerten zit de ontwikkeling van in-vivo-CAR-engineering in een stroomversnelling. “Je weet welke stappen er bij CAR T-celtherapie gemaakt moeten worden. Zo hebben we eerder al geprobeerd de productietijden te verkorten, en inmiddels zijn er farmaceuten die dit in slechts 2 dagen kunnen realiseren. De volgende stap – het bewerken van de cellen direct in de patiënt – lag in de lijn der verwachting. Maar de snelheid waarmee dit nu gaat, is opvallend.”
Er bestaan inmiddels verschillende methodes om de genetische eigenschappen van de CAR rechtstreeks in T-cellen in te brengen. Niet alleen kleinere, innovatieve biotechbedrijven werken hieraan, ook grote farmaceutische bedrijven hebben de ontwikkeling opgepakt, weet Van Meerten. Onlangs verscheen in Science een studie waarin DNA op een niet-virale manier succesvol bij primaten werd ingebracht. Daarnaast worden onder meer adenovirus-gebaseerde delivery systems, polymere nanodeeltjes en antilichaam-gebaseerde methodes onderzocht.1 “Het is goed dat er verschillende benaderingen naast elkaar worden getest”, zegt Van Meerten. “Vooralsnog gaat het om laboratorium- en proefdieronderzoek, maar de volgende stap is een klinische studie met patiënten.”
Kwaliteit
Van Meerten benadrukt dat hoewel de kwaliteit van ex vivo geproduceerde CAR T-cellen doorgaans goed wordt gecontroleerd, niet alle aspecten worden meegenomen. “We kijken vóór terugplaatsing of er voldoende cellen geactiveerd zijn. Daar zijn kwaliteitscriteria voor. Maar oudere of uitgeputte T-cellen kunnen minder effectief zijn, en dat wordt niet meegenomen. Met in-vivo-CAR-engineering kun je mogelijk een extra kwaliteitsstap zetten, omdat je de cellen niet vooraf in het lab uitput.”
Ook na terugplaatsing wordt de ontwikkeling van de cellen gevolgd. Dat kan bij in-vivo-engineering op dezelfde manier, door te meten hoeveel CAR T-cellen in het bloed circuleren. “In het begin neemt het aantal toe, wat laat zien dat de CAR T-cellen de tumor hebben gevonden en zich verder delen. Daarna neemt het aantal weer af. Bij sommige patiënten zijn de cellen na 5 jaar nog detecteerbaar, bij anderen al na 6 maanden niet meer. Als ze langere tijd detecteerbaar zijn, is dat gunstig voor de prognose.”
Beperkingen
Toch kent in-vivo-CAR T-celtherapie ook beperkingen. “Je hebt minder controle over hoeveel CAR’s er uiteindelijk bij een patiënt tot expressie komen, en dat kan de expansie van de T-cellen beïnvloeden. Bij ex-vivo-CAR T-celtherapie wordt vooraf lymfodepleterende chemotherapie gegeven, wat de effectiviteit sterk verhoogt. Dat is bij deze nieuwe methode niet het geval. Er zijn dus nog veel vragen”, aldus Van Meerten.
“Zeker is dat in vivo patiëntvriendelijker is: geen chemotherapie, geen aferese, geen lange wachttijd. En wellicht ook goedkoper, omdat er minder gespecialiseerde faciliteiten nodig zijn die aan strenge wet- en regelgeving moeten voldoen.”
Van Meerten kijkt uit naar de resultaten van de komende studies, die moeten uitwijzen of de in-vivomethode daadwerkelijk winst oplevert, en hoeveel. Want de huidige ex-vivo-CAR T-celtherapie is al behoorlijk duurzaam en effectief. Wellicht is er juist winst te behalen bij de behandeling van solide tumoren. In Nederland loopt onderzoek naar ex-vivo-CAR T-celtherapie bij solide tumoren in het UMC Groningen en het Antoni van Leeuwenhoek, maar dat staat nog in de kinderschoenen. “Daar heb je waarschijnlijk zeer fitte CAR T-cellen nodig om kans te maken. In eerste instantie was CAR T-celtherapie vooral gericht tegen B-cellen, maar het kan zeker ook tegen andere targets worden toegepast.”
Strategieën voor in-vivo-CAR-engineering
Voor het rechtstreeks in het lichaam (in vivo) genereren van CAR T-cellen worden verschillende innovatieve methoden onderzocht. Onlangs verscheen in Nature Reviews Immunology een uitgebreid overzicht van deze strategieën.2
Lipide- of polymeerdeeltjes kunnen worden beladen met mRNA of DNA dat codeert voor de CAR en via antistoffragmenten specifiek aan T-cellen worden afgeleverd. Het genetisch materiaal komt zo de cel binnen en leidt tot tijdelijke (mRNA) of stabielere (DNA-)expressie van CAR-moleculen.
Een andere benadering maakt gebruik van lentivirale vectoren, die hun genetische lading permanent in het T-celgenoom integreren. Daarnaast worden bio-instructieve implantaten getest: een scaffold gevuld met T-cellen, virale vectoren en stimulerende moleculen fungeert in het lichaam als een minifabriek voor de productie van CAR T-cellen.
Nieuwere technieken bootsen virussen na zonder dat er echte virussen worden gebruikt. Cas9-gebaseerde delivery vehicles combineren CRISPR-technologie met lentivirale vectoren, zodat CAR-expressie kan worden gekoppeld aan het uitschakelen van de T-celreceptor. Fusogene nanovesicles (FuNV’s) zijn synthetische blaasjes die met T-cellen versmelten en direct CAR-eiwitten afleveren aan het celmembraan, waardoor de T-cellen onmiddellijk functioneren als CAR T-cellen.
Een belangrijk voordeel van alle in-vivo-CAR-engineeringstrategieën is dat voorafgaande chemotherapie voor lymfodepletie niet nodig is, waardoor de bijbehorende risico’s worden vermeden. Bovendien maken niet-integrerende vectoren real-time dosisaanpassingen mogelijk, wat de toxiciteit en ernstige bijwerkingen, zoals het cytokinereleasesyndroom (CRS) en immuuneffectorcelgeassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), aanzienlijk zou kunnen verminderen.
Dit interview is verschenen in MedNet Hematologie – Special CAR T. Ook deze artikelen zijn in de Special CAR T verschenen:
Referenties:
- Hunter TL, Bao Y, Zhang Y, et al. In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease. Science. 2025;388:1311-7.
- Li YR, Zhu Y, Halladay T, Yang L. In vivo CAR engineering for immunotherapy. Nat Rev Immunol. Published online May 16, 2025.