Een upfront 30% dosisreductie van irinotecan is effectief en veilig bij UGT1A1 poor metaboliser (PM-)patiënten met darm- of pancreaskanker die irinotecan slecht verwerken. Initiële dosisreductie leidt niet tot slechtere overlevingsuitkomsten. Dat blijkt uit een Nederlandse retrospectieve studie.
1 op de 10 patiënten met darm- of pancreaskanker heeft een UGT1A1 genvariant die leidt tot het PM-fenotype, waardoor zij irinotecan slecht kunnen verwerken. Dit leidt tot een verhoogd risico op ernstige toxiciteit. Dosisreductie kan dat verminderen, maar de impact daarvan op de overleving was niet bekend.
De retrospectieve studie evalueerde of upfront 30% dosisreductie van irinotecan bij PM-patiënten van invloed is op de progressievrije (PFS) en algehele (OS) overleving. De onderzoekers vergeleken het effect van dosisreductie bij PM-patiënten versus de standaarddosering (100%) bij intermediate/normal metaboliser (IM/NM-)patiënten.
Geen verschil
In de studie werden uitkomsten geanalyseerd van 779 patiënten met pancreas- of colorectale kanker uit 6 Nederlandse ziekenhuizen, bij wie de dosis irinotecan was aangepast vanwege het UGT1A1 genotype. Bij de deelnemers was irinotecan initieel gedoseerd op 100% ± 10% voor IM/NMs en 70% ± 10% voor PMs, gedurende minstens 1 cyclus. Analyse van de PFS en OS werd gestratificeerd per tumortype. Ook de veiligheid werd bepaald.
Van de 779 patiënten waren 76 (9,8%) PMs. De mediane follow-up was 27,8 maanden. Er werden geen significante verschillen in PFS en OS gevonden tussen 30% dosisgereduceerde PMs en IM/NMs met volledige dosis. Ook na verdere statistische analyse bleek er geen verschil te bestaan tussen de groepen. Het optreden van ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de groepen.
Peeters SL, Heersche N, Böhm D, et al. Survival of patients with colorectal or pancreatic cancer who received UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan in the Netherlands (2017–2024): a retrospective, multicentre cohort study. Lancet Regional Health – Europe. 2026;64:101629.
Commentaar van hoofdonderzoeker dr. M.J. (Maarten) Deenen, ziekenhuisapotheker in het Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
“Het chemotherapeuticum irinotecan wordt vaak ingezet bij patiënten met darm- of alvleesklierkanker. Ongeveer 10% van de patiënten heeft een mutatie in het UGT1A1-gen, waardoor zij irinotecan minder goed kunnen afbreken. Deze patiëntengroep is dus langer blootgesteld aan een hoge concentratie van het middel, wat de kans op ernstige bijwerkingen en daardoor ziekenhuisopname verhoogt. Dat gaat ten koste van de kwaliteit van leven. Bijna de helft van deze mensen moet worden opgenomen in het ziekenhuis en worden behandeld met bijvoorbeeld intraveneuze antibiotica. De toxiciteit bestaat met name uit ernstige diarree en febriele neutropenie.”
Effectief en veilig
“Eerder hebben we al aangetoond dat met 30% dosisreductie de kans op ernstige bijwerkingen en ziekenhuisopname afneemt. Enkele ziekenhuizen in Nederland hebben dat als standaardzorg ingevoerd. Met de huidige studie hebben we laten zien dat 30% dosisreductie niet ten koste gaat van de effectiviteit. Dit is de eerste studie wereldwijd die dit aantoont, met een grote onderzoekspopulatie. Ons doel is om dit landelijk te gaan implementeren en dat alle betreffende patiënten deze mutatietest als standaardzorg krijgen. Per jaar worden naar schatting 2.500-3.000 patiënten behandeld met irinotecan. We kunnen dus jaarlijks bij zo’n 300 patiënten problemen voorkomen.”
“Irinotecan is met 30% dosisreductie nog steeds een effectieve en veilige behandeling. Dat blijkt ook in de ziekenhuizen die dit al standaard doen. Ondanks deze strategie kan het alsnog gebeuren dat bijvoorbeeld om logistieke redenen de mutatietest niet goed gaat en de patiënt de volledige dosis krijgt terwijl de mutatie wel aanwezig is. In onze grote populatiestudie zagen we dan ook dat bij deze patiënten inderdaad weer meer toxiciteit en ziekenhuisopname ontstaat. Om die reden wordt de dosis dan alsnog verlaagd. Dit is wederom een verdere bevestiging dat met deze test ernstig leed kan worden voorkomen.”
Resultaten bevestigen
“De studie was echt nodig om te laten zien dat behandelaars met dosisreductie niet aan effectiviteit inboeten. De huidige studieresultaten presenteren we al op bijeenkomsten, zoals recent op de ESMO-bijeenkomst. Bij de recente ziekenhuis-farmaciedagen, het congres van de beroepsvereniging voor ziekenhuisapothekers, ontvingen we de prijs voor beste wetenschappelijk onderzoek. De volgende stap is om de resultaten te bevestigen met een prospectieve formele non-inferioriteitsstudie. Daar worden nu voorbereidingen voor gemaakt en we zijn bezig met een subsidieaanvraag.”