Dual-target CAR T-celtherapie vertraagt groei glioblastoom

Dual-target CAR T-celtherapie blijkt veelbelovend voor het vertragen van de tumorgroei bij recidiverend glioblastoom. In een fase I-studie werden tumoren kleiner bij bijna tweederde van de patiënten. De bevindingen zijn gepresenteerd op ASCO 2025 en gelijktijdig gepubliceerd in Nature Medicine. 

Glioblastoom is de meest voorkomende en meest agressieve primaire hersentumor bij volwassenen. Ondanks decennia aan intensief onderzoek bedraagt de mediane overleving na diagnose slechts 12-18 maanden. Bij vrijwel alle patiënten treedt progressie of recidief op, zelfs na multimodale behandeling met chirurgie, radiotherapie en temozolomide. Voor recidiverend glioblastoom ligt de mediane overleving doorgaans tussen de 6 en 10 maanden. 

CAR T-celtherapie is zeer effectief gebleken bij hematologische maligniteiten. Toch blijft de toepassing bij solide tumoren uitdagend. Het in deze studie gebruikte CAR T-celproduct, ontwikkeld aan de University of Pennsylvania School of Medicine, onderscheidt zich doordat het gelijktijdig 2 doelwitten aanpakt die frequent tot expressie komen in glioblastomen: de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en de interleukine-13-receptor α2 (IL13Rα2). Bovendien wordt de therapie intrathecaal toegediend via het cerebrospinale vocht, wat de gerichte distributie in het centrale zenuwstelsel ondersteunt.  

Werkzaamheid

In totaal werden 18 patiënten met recidiverend glioblastoom geïncludeerd. Na maximale chirurgische resectie ontvingen zij een infusie van de dual-target CAR T-celtherapie. Bij 8 van de 13 patiënten (62%) met een resttumor ≥ 1 cm werd een radiologisch aantoonbare volumevermindering vastgesteld. 

Hoewel bij de meerderheid van de patiënten progressie optrad binnen 1 tot 3 maanden, werden er klinisch relevante signalen van werkzaamheid gezien. 2 patiënten (11%) leven nog steeds met stabiele ziekte langer dan 6 maanden na behandeling. Onder de 7 patiënten met een follow-upduur van ≥ 12 maanden waren er 3 (43%) na 1 jaar nog in leven. Dit is inclusief een patiënt met uitgebreide en snel progressieve ziekte bij inclusie, die inmiddels meer dan 16 maanden progressievrij is gebleven. 

Langdurige tumorcontrole

Daarnaast vonden de onderzoekers aanwijzingen dat de therapie persisteert in het immuunsysteem en mogelijk bijdraagt aan langdurige tumorcontrole. Bij een patiënt die opnieuw geopereerd werd na tumorprogressie toonde histopathologisch onderzoek van het biopt tekenen van therapeutisch effect, waaronder T-cel-infiltratie en immuuncelgemedieerde klaring door macrofagen. Ook in cerebrospinale vloeistof van meerdere patiënten konden immuunresponsen worden aangetoond. Bij 1 patiënt konden CAR T-cellen zelfs tot een jaar na toediening worden gedetecteerd, wat wijst op blijvende immunologische activiteit. 

Bij 10 van de 18 patiënten (56%) trad graad 3-neurotoxiciteit op. Deze bijwerkingen waren vergelijkbaar met de bekende toxiciteitsprofielen van reeds door de FDA goedgekeurde CAR T-celtherapieën; er werden geen nieuwe of onverwachte veiligheidsrisico’s vastgesteld. De neurotoxiciteit kon adequaat worden behandeld, waarmee de behandeling als veilig en uitvoerbaar werd beoordeeld. Op basis van deze gegevens werd het maximaal getolereerde dosisniveau vastgesteld. In het laatste cohort van de studie is het team van plan patiënten meerdere doses van de CAR T-celtherapie toe te dienen om te evalueren of herhaalde infusies de duur van tumorcontrole kunnen verlengen. 

Bron:

Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, et al. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Rα2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025;31:2778-87.