De aandacht verschuift van single-gene-testing naar next-generation-sequencing (NGS) bij patiënten met stadium IV niet-kleincellige longkanker (NSCLC), blijkt uit deelonderzoek binnen het PATH-project. Toch is er nog zeker ruimte voor verbetering, concludeert Lieneke Steeghs, die als postdoctoraal onderzoeker bij het onderzoek betrokken was en nu in opleiding is tot klinisch moleculair bioloog in de pathologie.
Een jaar geleden publiceerde de NOS een nieuwsbericht onder de kop ‘Honderden longkankerpatiënten overleden zonder dat ze de beste kankerbehandeling kregen’.1 De strekking van het artikel: er bestaat nog veel te veel variatie in de inzet, uitvoering en interpretatie van de onderzoeken naar specifieke mutaties op basis waarvan een doelgerichte behandeling kan worden geboden.
Als onderdeel van het PATH-project (zie kader) verrichtte een onderzoeksgroep een real-world-evaluatie van alle beschikbare gegevens over de periode 2017-2019 van patiënten met stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) over moleculair testen en de therapiekeuze.2 Bevestigen de uitkomsten van dit onderzoek de stelling van de NOS? “We laten op basis van onze data zien dat er op het gebied van moleculair testen voor longkankerpatiënten veel goed gaat, maar dat er inderdaad ook ruimte voor verbetering is”, zegt Steeghs.
Opvallend gat
Het onderzoek maakt die beschikbare ruimte voor verbetering inderdaad duidelijk. Voor adenocarcinoom werd in de onderzoeksperiode in 85% van de patiënten een moleculaire test uitgevoerd. Voor NSCLC niet anders gespecificeerd (NOS) was dit met 60,4% een stuk lager. Bij plaveicelcelcarcinoom werd moleculaire diagnostiek verricht bij 7,4% van de patiënten, waarbij tevens relevante afwijkingen werden vastgesteld.
Steeghs vertelt: “Kort gezegd zien we dat veel patiënten moleculaire diagnostiek krijgen en op basis daarvan ook doelgerichte therapie, maar de data laten ook beperkingen zien op het niveau van testen en therapieselectie. Voor de EGFR– en ALK–mutaties is het beeld al behoorlijk goed, maar voor veel andere mutaties zien we toch echt nog een behoorlijk gat. En zelfs voor EGFR geldt dat één op de zes patiënten geen moleculaire test krijgt en dat waar dit wel gebeurt toch één op de negen nog geen doelgerichte therapie krijgt. Dat zijn bij elkaar opgeteld best serieuze aantallen. Bij de andere biomarkers, die overigens ook zeldzamer zijn, is het beeld dus nog minder goed. Natuurlijk zal dit bij een deel van de patiënten verklaard kunnen worden door ontbreken van geschikt materiaal voor een moleculaire test of te slechte performancestatus, maar dat verklaart toch niet het gat tussen EGFR en andere mutaties.”
Voortgaande ontwikkeling
Bij deze uitkomsten moet wel worden meegewogen dat het onderzoek betrekking heeft op de periode 2017-2019. We zagen in die periode het aandeel NGS-analyses al toenemen en de ontwikkelingen hebben sinds die tijd niet stilgestaan. “De fusiegendetectie is een goed voorbeeld”, zegt Steeghs. “Daarvoor werd in die periode nog niet vaak een comprehensive-test gebruikt, maar veelal een FISH voor individuele targets. Dat verschuift inmiddels naar RNA-sequencing, wat detectie van een verzameling fusiegenen met één test mogelijk maakt. Daarom zullen de huidige data er dus alweer anders uitzien.” Bovendien is vorig jaar een studie gedaan3 over RET–FISH versus fusie-analyse op RNA-niveau. Dit toonde aan dat een RET-FISH alleen niet voldoende is. Niet alle RET-breuken leiden tot een functioneel fusiegen.” Ook dit zal weer effect hebben op inzet van testen in het veld.”
Wat dat betreft zou het interessant zijn de studie te herhalen, stelt ze. Deze nieuwe ontwikkeling vermindert het risico dat een deel van de biomarkers niet wordt getest.”
Praktijkvariatie en studie-inclusie
De uitkomsten van het onderzoek geven ook een beeld van praktijkvariatie, stelt Steeghs. “Dat hebben we wel laten zien inderdaad”, zegt ze. “In ons onderzoek hebben we data verzameld van 21 pathologieafdelingen die moleculaire diagnostiek uitvoerden. Daar was in de meeste gevallen sprake van NGS, maar er was toch ook nog wel sprake van single-gene–testing voor detectie van mutaties. In de studie laten we zien dat NGS superieur is ten opzichte van deze single-gene-testen als gevolg van een lager uitvalspercentage, een hogere sensitiviteit en een uitgebreidere analyse, waarin ook BRAF, MET en ERBB2 werden getest. De inzet van zowel moleculaire testen als doelgerichte therapie volgde grotendeels de implementatie- en registratiestatus van de therapieën.”
Ze vervolgt: “Je hoopt dat het voor de mogelijkheid tot moleculaire testen en toegang tot doelgerichte therapie niet uitmaakt op welke plaats de patiënt in de zorg binnenkomt. Maar we hebben gezien dat niet iedere patiënt getest wordt en dat er verschillen zijn tussen geanalyseerde biomarkers. Dit betekent dus ook dat niet iedere patiënt in aanmerking komt voor behandeling op basis van zijn moleculaire profiel.”
Moleculair tumorboard essentieel
Verbetering van de huidige situatie vraagt primair om een multidisciplinaire benadering, benadrukt Steeghs. “Het aanbieden van een gerichte behandeling is steeds complexer aan het worden met de toename van het aantal mutaties waarop kan worden aangegrepen en het aantal beschikbare doelgerichte behandelingen”, zegt ze. “De longarts, patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie moeten daarvan op de hoogte zijn. Ook de interpretatie van de moleculaire test wordt steeds complexer. Alle betrokken disciplines moeten bij elkaar zitten om tot de beste behandeloptie te komen. De beschikbaarheid van een moleculair tumorboard helpt om het voor de longarts logisch te maken een moleculaire test te doen en op basis van de uitslag een therapiekeuze te maken.”
De vraag welke rol concentratie van het testen speelt in de beoogde kwaliteitsverbetering, was geen onderdeel van het onderzoek. “We zagen wel variatie in het aantal moleculaire testen die de moleculaire pathologieafdelingen uitvoerden: sommige laboratoria voerden er twaalf per week uit maar andere slechts één. Voor de doelmatige inzet van NGS voor mutatie- en fusiegenanalyse is een enkele casus per week niet reëel. Om kosten en doorlooptijden behapbaar te houden, is het belangrijk dat de pathologieafdelingen die deze testen uitvoeren behoorlijke aantallen hebben. De discussie hierover wordt beïnvloed doordat gaandeweg ook in vroegere stadia wordt getest.”
Toch is Steeghs positief gestemd. “We zien dat het merendeel van de pathologieafdelingen NGS-gebaseerde technieken gebruikt, wat ook in overeenstemming is met de aanbeveling hierover in de richtlijn voor longkanker”, zegt ze. “Single-gene-testing verdwijnt langzaam naar de achtergrond. Terecht, want het is veel waardevoller als je direct één test kunt aanbieden voor alle biomarkers, die ook toepasbaar is voor andere kankersoorten. Die ontwikkeling zal zich zeker voortzetten.”
Het project PATH (Predictieve Analyse voor THerapie) is een samenwerkingsverband tussen 35 pathologieafdelingen in Nederland, oncologen, longartsen, PALGA en IKNL om de moleculaire predictieve diagnostiek in Nederland te optimaliseren. Voor meer informatie zie www.netwerk-path.nl.
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Longkanker 2022-2. Ook deze artikelen zijn in de Special Longkanker verschenen:
Referenties:
- Brink, R van den. Honderden longkankerpatiënten overlijden zonder dat ze beste behandeling kregen. NOS, 11-5-2021.
- Steeghs EMP, Groen HJM, Schuuring E, et al. Mutation-tailored treatment selection in non-small cell lung cancer patients in daily clinical practice. Lung Cancer. 2022;167:87-97. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.04.001. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35461050.
- Radonic T, Geurts-Giele W, Samsom K, et al. RET fluorescense in situhybridization alalysis is a sensitive but highly unspecific screening method for RET fusion in lung cancer. Thoracic Oncology, 2021;16(5):798-806. doi: 10.1016/j.jtho.2021.01.1619.