Sleutelen aan CAR T-cellen voor beter effect bij neuroblastoom

In het Prinses Máxima Centrum onderzoeken diverse onderzoeksgroepen CAR T-therapie als behandeling voor kinderen met kanker. Zo probeert onderzoeker dr. Judith Wienke om CAR T-cellen te maken die een immuunsuppressief signaal omzetten in een stimulans voor de CAR T-cellen. Het onderzoek staat nog in de kinderschoenen. “Theoretisch is het een beloftevolle aanpak maar of het ook in de praktijk gaat werken, weten we nog niet”, aldus Wienke. 

Judith Wienke maakt deel uit van de onderzoeksgroep van prof. Jan Molenaar, waarin wordt gezocht naar nieuwe behandelopties voor kinderen met kanker. Haar onderzoek focust zich met name op immuuntherapie voor de behandeling van neuroblastoom (zie ook kader). Voor dit onderzoek is onlangs een grote dataset gecreëerd waarvoor de genetische opmaak van individuele cellen in een tumor werd onderzocht. Daarbij werd met name gekeken naar de T-cellen in de tumor, omdat de onderzoekers wilden weten waarom het deze tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) niet lukt om de tumor aan te vallen. Wienke: “We zagen dat de TIL’s disfunctioneel zijn en dat ze geremd worden door signalen uit de tumor.”

Een specifiek eiwit dat aanwezig is op CAR-T cellen lijkt hierbij een cruciale rol te vervullen. Wienke: “In diverse studies, in petrischalen maar ook in muizen, zagen we dat het eiwit TIGIT een belangrijke remmende factor is. TIGIT zit op T-cellen en kan in de tumoromgeving binden aan twee andere eiwitten: PVR en Nectin-2. Als dat gebeurt, geeft het TIGIT-eiwit een remmend signaal aan de T-cel. Het effect daarvan zien we mogelijk terug in CAR T-celstudies bij neuroblastoom. De eerste studies hiermee, tot 2 jaar geleden, lieten weinig klinische respons zien.”

SwiGIT CAR

Vervolgens toonden de onderzoekers aan dat het remmen van TIGIT ertoe leidt dat T-cellen weer actief worden. Vanuit deze bevinding ontstond de gedachte dat het belangrijk is om het TIGIT-eiwit zo te beïnvloeden dat het de CAR T-cellen niet meer remt. Wienke kreeg daarop het idee om TIGIT niet direct te remmen, maar om het eiwit op de CAR T-cellen zodanig aan te passen dat het in plaats van een remmend signaal een stimulerend signaal geeft. “We bouwen een nieuwe TIGIT in die standaard activerend werkt. Daarmee schakelen we de werking van TIGIT om van remmend naar activerend. Daarom heet dit een switch-receptor. De samenvoeging van ‘switch’ en ‘TIGIT’ leidt tot de naam SwiGIT CAR T.”

De nieuwe SwiGIT CAR T-cellen zijn inmiddels in het laboratorium geproduceerd, maar het is nog te vroeg om uitspraken over de effectiviteit van de cellen te doen, vertelt Wienke. “We hebben CAR T-cellen gemaakt met een SwiGIT erin en in een eerste experiment gekeken of deze beter werken dan CAR-T-cellen zonder een SwiGIT. Dat is echter nog maar heel recentelijk gebeurd, waardoor we dit experiment nog moeten herhalen en beter bestuderen. Daarom kan ik nog niet zeggen of het werkt.”

Ongekend resultaat

Toch is Wienke hoopvol dat CAR T-therapie in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen bij de behandeling van neuroblastoom. Onder meer vanwege recentelijk gepubliceerde resultaten met zogenoemde derde-generatie CAR T-cellen die wel succesvol waren.¹ Wienke: “Een onderzoeksgroep uit Rome onder leiding van prof. Franco Locatelli heeft hierin voor het eerst laten zien dat een groot deel van de patiënten, 63%, een klinische respons had. Daarbij had 33% een volledige respons, hoewel dit bij ongeveer de helft van de patiënten een tijdelijke remissie bleek. Dat is tot nu toe echt ongekend bij de behandeling van neuroblastoom. De Italiaanse groep is een fase II-studie gestart met als uiteindelijk doel de behandeling regulier beschikbaar te maken voor patiënten.”

Wel leverde de studie ook aanwijzingen op dat immuunsuppressie vanuit de tumorcel mogelijk een belangrijke rol speelt bij het vermogen van CAR T-cellen om de tumor aan te vallen. Wienke: “In de studie bleek heel duidelijk dat de CAR T-cellen alleen maar effectief waren in patiënten met lage tumorvolumes, dus met kleine tumoren en weinig uitzaaiingen. Bij patiënten met grote tumoren of uitgebreide uitzaaiingen komt mogelijk een signaal uit de tumoren dat de CAR T-cellen remt. Want zodra je meer tumor hebt, doen die CAR T-cellen het ineens niet meer.”

Ontsnappingsroute stelen 

Wienke en collega’s richtten zich daarom met name op de immuunsignalen in het micromilieu van tumoren. “Mijn team kijkt naar wat die tumor aan remmende signalen uitzendt. Dat kunnen eiwitten op de tumor zijn die binden aan CAR T-cellen en daardoor direct remmen. Maar we kijken ook naar oplosbare factoren die de tumor uitscheidt in zijn omgeving en die vrij rondzweven binnen de tumor of zelfs in het bloed. We willen proberen om de CAR T-cellen te beschermen tegen al die remmende signalen, of kijken of we de remmende signalen van de tumor tegen zichzelf kunnen gebruiken door bijvoorbeeld zo’n switch-receptor in te bouwen. Dan stelen we eigenlijk de ontsnappingsroute van de tumor en richten we die weer tegen de tumor zelf.”

Vraagstukken

Maar voordat CAR T-therapie voor solide tumoren als neuroblastoom kan worden ingezet, zijn er nog diverse andere obstakels te overwinnen, benadrukt Wienke. “Bijvoorbeeld wat betreft de persistentie van de CAR T-cellen. Ook kan de migratie naar de tumor een probleem vormen; soms zien we dat de CAR T-cellen helemaal niet in de tumor terechtkomen en dan kunnen ze ook niet effectief zijn. En als de cellen wel in de tumor komen, kan het zijn dat ze niet goed actief worden. Dat kan dan weer door de remmende signalen komen, maar het kan ook komen door hoe we die CAR T-cel technisch hebben gebouwd. Wat we ook zien, is dat de cellen wel goed actief worden, maar dat ze vervolgens weer snel hun activiteit verliezen.”

“Het is eigenlijk nog onduidelijk wat nou precies de barrière opwerpt en waardoor grote tumoren zo veel minder vatbaar zijn voor CAR T-cellen dan bijvoorbeeld een bloedtumor. De aanname dat het gewoon groot en daardoor moeilijk om binnen te dringen is, is maar gedeeltelijk waar. Want op zich zijn T-cellen juist heel goed in het binnendringen van weefsels. Er moeten dus actief remmende factoren aanwezig zijn.”

Nieuwe TIL-therapie veelbelovend bij neuroblastoom

Ander onderzoek van Wienke, in nauwe samenwerking met dr. Monika Wolkers (Sanquin), richt zich op tumorinfiltrerende lymfocyten als behandeling voor neuroblastomen. Dit onderzoek heeft inmiddels een bepaald type TIL geïdentificeerd, zogenoemde gamma-delta TIL’s, dat mogelijk bij uitstek geschikt is om kinderkanker te behandelen. Deze cellen werken misschien juist bij kinderen goed omdat bij hen het immuunsysteem nog niet volledig is ontwikkeld en de gamma-delta TIL’s geen MHC-1 nodig hebben om tumorcellen te herkennen. Wienke: “We gaan kijken of het mogelijk is om gamma-deltaverrijkte TIL-therapie voor patiënten beschikbaar te maken. In eerste instantie onderzoeken we dit bij patiënten met neuroblastoom omdat daar de data van een pilotstudie succesvol waren, maar we willen het onderzoek graag uitbreiden naar andere kindertumoren. TIL-therapie is mede interessant als behandeling voor kinderkanker omdat de bijwerkingen mild zijn en er op de lange termijn eigenlijk geen bijwerkingen zijn.”

Referentie: 

1. Del Bufalo F, Angelis B De, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma. N Engl J Med. 2023;388:1284-95.