Een week na leukaferese een vers CAR T-celproduct toedienen aan patiënten met een recidiverend indolent lymfoom blijkt haalbaar, goed verdragen én zeer effectief. In de ATALANTA-1-studie, gepresenteerd op ICML 2025, behaalde 97% van de patiënten die behandeld werden met GLPG5101 een complete remissie, met hoge MRD-negativiteit, minimale toxiciteit en zonder noodzaak voor cytotoxische overbruggende therapie.1
CAR T-celtherapie heeft de behandeling van een aantal hematologische maligniteiten ingrijpend veranderd. Door patiënteigen T-cellen genetisch te herprogrammeren met een chimere antigeenreceptor (CAR) die tumorcellen herkent, kan 1 enkele behandeling leiden tot langdurige remissie. “Deze behandeling is echter complex: de productie duurt vaak meerdere weken en de therapie kent risico’s op ernstige bijwerkingen, zoals cytokine release syndroom (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS)”, legt dr. M.T. (Ilse) Kuipers, internist-hematoloog in het Amsterdam UMC, uit.
Productieproces
Bij patiënten met een snel progressieve ziekte is het productieproces soms te traag, waardoor overbruggende (bridging) therapie nodig is of de patiënt verslechtert vóór toediening. De ATALANTA-1-studie onderzoekt de veiligheid en werkzaamheid van het ‘verse’ (niet ingevroren) CAR T-celproduct GLPG5101, dat gericht is tegen CD19 en is opgebouwd met een 4-1BB-costimulatoir domein. Het product heeft een ‘early memory’ T-cel fenotype, een fenotype dat in eerdere studies geassocieerd leek te zijn met langdurige effectiviteit en goede in-vivo-expansie. Dankzij een gedecentraliseerd productieproces kan het verse product binnen slechts 7 dagen van afname tot toediening (‘vein-to-vein’) worden geleverd, waardoor bridging in veel gevallen overbodig wordt. ATALANTA-1 is een fase I/II-studie met meerdere cohorten, waarvan prof. dr. Marie-José Kersten (Amsterdam UMC) eerder al resultaten presenteerde op EHA 2024 en ASH 2024.2,3
Patiënten in de studie
Tijdens het ICML-congres liet Kuipers de resultaten zien van het indolente cohort. Dit cohort bestaat uit patiënten met recidief indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL), waaronder folliculair lymfoom (FL) en marginale zone lymfoom (MZL). “Het gaat om een groep patiënten met hoogrisicoziekte die een slechte prognose hebben, zoals mensen die binnen 24 maanden na initiële behandeling een recidief krijgen of die dubbel-refractair zijn. Bij deze patiënten zijn de uitkomsten van standaardtherapieën vaak teleurstellend.”
In totaal werden 39 patiënten gescreend voor het cohort, waarvan er 34 voldeden aan de inclusiecriteria. Uiteindelijk hebben 32 patiënten de behandeling daadwerkelijk ondergaan. 1 patiënt had onvoldoende opbrengst bij de productie van de CAR T-cellen, en bij een andere patiënt was de ziekte te snel progressief om te behandelen. Het betrof grotendeels oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 64 jaar), met een hoogrisicoprofiel: 59% had progressie binnen 24 maanden na initiële behandeling (POD24) en 72% was dubbel-refractair. Van de 32 patiënten hadden 27 FL en 5 MZL. Gemiddeld hadden de deelnemers 3 eerdere lijnen therapie gehad.
Het grootste deel van de patiënten kreeg een vers product; slechts 2 patiënten kregen een ingevroren versie. Kuipers licht toe: “Of dat qua effectiviteit veel verschil maakt, weten we nog niet exact. Wel is bekend dat bij invriezen wat cellen verloren kunnen gaan of dat het fenotype van de cellen kan veranderen. Een voordeel van de snelle productie is vooral dat bridgingtherapie niet nodig is, een belangrijk punt voor deze patiëntengroep.”
Effectiviteit
De effectiviteit van de behandeling is veelbelovend. Op de afsluitingsdatum van 14 oktober 2024 had slechts 1 FL-patiënt geen respons. Daarmee kwam het objectieve responspercentage (ORR) uit op 97%. Alle MZL-patiënten reageerden. Het percentage complete remissies (CR) onder de behandelde patiënten was eveneens 97%. Bij 8 van de patiënten in CR werd gekeken naar minimale restziekte (MRD), en alle 8 waren MRD-negatief. De mediane follow-up was 12,3 maanden. In die tijd zijn er geen overlijdens of recidieven gemeld. “Dit wijst op een diepe en duurzame respons. Verder bleven alle patiënten die een CR behaalden in CR gedurende de gehele follow-upperiode. De geschatte progressievrije overleving (PFS) na 12 maanden was 97%.”
Veiligheid
Het veiligheidsprofiel van GLPG5101 lijkt tot op heden gunstig. De meest voorkomende bijwerkingen waren hematologisch van aard. Graad 3 of hoger neutropenie werd bij 70% van de patiënten gezien. Ongeveer een derde van de patiënten had persisterende cytopenie 30 dagen na infusie; na 180 dagen was dat gedaald tot 15%. B-celaplasie, een verwachte bijwerking van CD19-gerichte therapieën, was al bij 72% van de patiënten aanwezig bij de start van de behandeling en nam toe tot 96% in week 14.
CRS werd gemeld bij 34% van de patiënten, allemaal graad 1 of 2. Belangrijk is dat er geen graad 3 of hoger CRS werd gezien. ICANS werd gezien bij 13% van de patiënten en slechts 1 patiënt had graad 3 ICANS, met een insult dat snel herstelde en geen blijvende schade opleverde.
De in-vivo-expansie van de CAR T-cellen was goed, met daarnaast bij alle 13 geëvalueerde patiënten op maand 9 nog meetbare CAR T-cellen. Persistentie werd zelfs tot 21 maanden na infusie waargenomen. “Bij analyse van het eindproduct bleek dat het aandeel naïeve en stamcel-memory T-cellen was toegenomen ten opzichte van het leukaferese materiaal: een gewenst early fenotype dat geassocieerd wordt met langdurige werkzaamheid.”
Poliklinisch
Door het lage toxiciteitsprofiel en de snelle toediening zou deze behandeling mogelijk in een poliklinische setting kunnen worden uitgevoerd, aldus Kuipers. “Patiënten worden vaak opgenomen vanaf het moment van chemotherapie tot ongeveer 10 dagen na de CAR T-celinfusie. Bij GLPG5101 zou men kunnen overwegen om patiënten na infusie te vervolgen met intensieve monitoring op afstand en ziekenhuisopname alleen bij klachten. In de eerste maand blijven complicaties nog mogelijk, dus nabijheid van het ziekenhuis blijft essentieel.”
De ATALANTA-1-studie is een fase I/II-studie waarin primair werd onderzocht of snelle productie van CAR T-cellen haalbaar en veilig is. Dat blijkt duidelijk het geval te zijn. Kuipers: “Juist bij patiënten met snelle ziekteprogressie is het cruciaal om snel te kunnen behandelen.”
De behandeling met GLPG5101 wordt momenteel uitgebreid naar andere indicaties met een agressief ziekteverloop en slechte prognose, waaronder mantelcellymfoom, Richter’s transformatie, burkittlymfoom en primair centraal zenuwstelsellymfoom. Verdere follow-up van het huidige cohort staat gepland. Kuijpers heeft er veel vertrouwen in dat deze behandeling het arsenaal voor moeilijk behandelbare lymfomen zal versterken en patiënten sneller en veiliger kan helpen. Mogelijk zelfs poliklinisch.
Referenties:
- Kersten MJ, Kuipers MT, Anguille S, et al. High CR and MRD negativity rates with GLPG5101, a fresh, stem‐like, early memory CD19 CAR T with 7‐day vein‐to‐vein time: full results from ATALANTA‐1 cohort 3 (iNHL). ICML 2025, abstract 102.
- Kersten MJ, Saevels K, Willems E, et al. ATALANTA-1: A Phase 1/2 Trial of GLPG5101, a Fresh, Stem-like, Early Memory CD19 CAR T-Cell Therapy with a 7-Day Vein-to-Vein Time, for the Treatment of Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. Blood. 2024; 144(Supplement 1): 93.
- Kersten MJ, Saevels K, Servais S, et al. Seven-day vein-to-vein point-of-care–manufactured CD19 CAR T cells (GLPG5101) in relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma: results from the phase 1/2 ATALANTA-1 trial. EHA 2024, abstract S243.