EMA601 is een veelbelovend nieuw antibloedplaatjesmiddel dat arteriële trombose en trombo-inflammatoire aandoeningen bij risicopatiënten kan voorkomen of behandelen. De ontwikkeling van het middel werd toegelicht in een late breaking abstract.
Glycoproteïne VI (GPVI) is een receptor op bloedplaatjes die bindt aan collageen en fibrinogeen. Het is een opkomend farmacologisch target voor de behandeling van trombotische en trombo-inflammatoire ziekten, zoals ischemische beroerte.
Een eerste Fab-fragment gericht tegen humaan GPVI heeft onlangs in een fase Ib/IIa-studie bij patiënten met een acuut herseninfarct aangetoond veilig en potentieel gunstig te zijn. Dit middel, ACT017/glenzocimab, had een bindingsaffiniteit (Kd) van 4,1 Nm.
Onderzoekers hebben inmiddels een nieuw gehumaniseerd Fab-fragment tegen het GPVI-antilichaam ontwikkeld, EMA601 (Kd 0,195 Nm), dat de functie van humaan GPVI zeer effectief blijkt te kunnen remmen, zowel in vitro als in vivo. Ze testten Fab-fragmenten van het tegen humaan GPVI gerichte IgG Emf6.1 (Emf6.1Fab) uit muizen op functionele GPVI-remming in menselijke bloedplaatjes en in muizenbloedplaatjes die humaan GPVI tot expressie brengen (hGP6tg/tg).
In vivo werd het effect van Emf6.1Fab beoordeeld met een staartbloedingstest, een model met arteriële trombose en een model met ischemische beroerte na ‘transient middle cerebral artery occlusion’ (tMCAO). In vitro blokkeerde Emf6.1Fab (Kd 0,427 Nm) in meerdere tests bij concentraties ≥ 5 µg/ml de GPVI-functie in menselijke bloedplaatjes en bij hGP6tg/tg-muizen. Ex vivo resulteerde behandeling van hGP6tg/tg-muizen met Emf6.1Fab 4 mg/kg in krachtige remming van humaan GPVI. De behandeling leidde tot langdurige bescherming tegen arteriële trombose en herseninfarcten na tMCAO. Staartbloedingstijden bleven onveranderd.
EMA601, de gehumaniseerde variant van Emf6.1Fab, vertoonde een hogere affiniteit voor humaan GPVI (Kd 0,195 Nm). EMA601 bereikte volledige remming van de receptor bij 0,5 µg/ml, wat neerkomt op een meer dan 50-maal potentere activiteit vergeleken met ACT017.
Bron:
Navarro S, Talucci I, Göb V, et al. EMA601, a novel humanised Fab, inhibits platelet glycoprotein VI with unprecedented potency and protects mice from arterial thrombosis and ischemic stroke. ISTH 2024 Congress, abstract LB 01.4.