Fase III-studies hebben aangetoond dat de Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmer tolebrutinib de ziekteprogressie significant afremt in patiënten met secundair progressieve multipele sclerose zonder relapsen (nrSPMS), maar niet in patiënten met primair progressieve MS (PPMS). De oorzaak van dit verschil in werkzaamheid is niet precies bekend, maar een nieuwe studie geeft een aanknopingspunt.
Tolebrutinib kan de bloed-hersenbarrière passeren en oefent zijn werking in het centraal zenuwstelsel deels uit door de functie van microgliacellen te reguleren. Gebruik van menselijke microgliacellen in onderzoek roept echter ethische en technische bezwaren op. Onderzoekers uit Duitsland gebruikten daarom een afgeleide van dit celtype: ‘monocyte-derived microglia-like cells’ (MDMi’s). Ze namen daartoe bloed af bij 20 patiënten met nrSPMS, 20 met PPMS en 56 gezonde controlepersonen. Dit deden ze zowel voorafgaand aan behandeling met tolebrutinib (de nulmeting) als na 12 maanden behandeling. Vervolgens isoleerden ze monocyten en kweekten deze op in een medium met cytokinen. Zo ontstonden MDMi’s. De onderzoekers gebruikten spectrale flowcytometrie om de concentraties van verschillende cytokinen te bepalen.
Voorafgaand aan behandeling met tolebrutinib hadden de MDMi’s van beide patiëntengroepen een afwijkend cytokineprofiel in vergelijking met die van gezonde controlepersonen, met hogere spiegels van IL-1β en IL-10. Opvallend was dat de cellen van patiënten met nrSPMS een meer pro-inflammatoir fenotype hadden dan die van patiënten met PPMS, met hogere concentraties van IFN-γ, IL-8 en TNF-α. Na 12 maanden behandeling met tolebrutinib hadden de MDMi’s van patiënten met nrSPMS significant lagere concentraties van IL-1β, TNF-α, IL-8 en IFN-γ dan bij de nulmeting. Dit duidt erop dat de behandeling het pro-inflammatoire fenotype had afgezwakt. De MDMi’s van patiënten met PPMS daarentegen vertoonden na 12 maanden behandeling nauwelijks veranderingen in cytokine-expressie. De onderzoekers concluderen dat de verschillen in werkzaamheid van tolebrutinib tussen patiënten met nrSPMS en PPMS mogelijk samenhangen met verschillen in pro-inflammatoire activiteit van microgliacellen.
Bron: