PROTAC-therapie vepdegestrant verbetert progressievrije overleving bij ERS1-gemuteerd mammacarcinoom

Vepdegestrant, een PROTAC (proteolysis-targeting chimera), geeft ten opzichte van fulvestrant een betere progressievrije overleving als behandeling voor ESR1-gemuteerd, HER2-negatief, gevorderd mammacarcinoom. Dit blijkt uit de fase III VERITAC-2-studie.¹

PROTAC’s zijn een nieuw type medicijnen die selectief eiwitten kunnen uitschakelen. Dit doen ze door deze eiwitten als het ware te oormerken, waardoor ze herkend worden door het ubiquitineproteasoomsysteem, dat in de cel verantwoordelijk is voor de afbraak van eiwitten. Met vepdegestrant kan de oestrogeenreceptor selectief worden afgebroken, en in een fase I/II-studie was deze strategie effectief bij patiënten met eerder behandeld gevorderd mammacarcinoom. In de VERITAC-2-studie werd de effectiviteit onderzocht bij patiënten die 1 eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer plus endocriene therapie (ET) hadden gekregen, en maximaal 1 extra behandeling met ET. Patiënten die eerder chemotherapie of fulvestrant kregen werden uitgesloten. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met een ESR1-mutatie. Na randomisatie werden patiënten behandeld met vepdegestrant (n = 313) of fulvestrant (n = 311). 

Hoewel de PFS niet verschilde tussen de totale groepen behandeld met vepdegestrant of fulvestrant (mediane PFS respectievelijk 3,7 en 3,6 maanden), was er wel een significant verschil in de groepen met een ESR1-mutatie. De mediane PFS was hier in de vepdegestrant-groep 5 maanden vs. 2,1 maanden in de fulvestrant-groep (HR 0,57). Na 6 maanden was het percentage patiënten zonder progressie in de vepdegestrant-groep ongeveer 2 keer hoger dan in de fulvestrant-groep: 45,2 vs. 22,7%. De objectieve respons was ook hoger: 18,6 vs. 4%. 

Het bijwerkingenprofiel van vepdegestrant was relatief mild. Graad ≥ 3 bijwerkingen traden op bij respectievelijk 23 en 18% en in de vepdegestrant-groep stopte 3% van de patiënten met de behandeling wegens bijwerkingen. 

Vepdegestrant is een potentiële nieuwe behandeloptie voor eerder behandeld ESR1-gemuteerd hormoonreceptorpositief, HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom, aldus de onderzoekers. 

Bron:

1. Hamilton E, De Laurentiis M, Jhaveri, et al. Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor (ER) degrader, vs fulvestrant in ER-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: results of the global, randomized, phase 3 VERITAC-2 study. ASCO 2025, abstract LBA1000.