Tozorakimib pakt bij COPD meer aan dan alleen T2-ontsteking

Tozorakimab beïnvloedt bij COPD niet alleen T2-biomarkers, maar heeft een breder werkingsmechanisme doordat het ook antivirale en neutrofiele signaalroutes in de luchtwegen afremt.¹ Dit blijkt uit proteomische analyses van het fase 2a-onderzoek FRONTIER-4.

Tozorakimab is een monoklonaal antilichaam dat zich richt op IL33. Dit proteïne kent 2 bioactieve vormen: een gereduceerde (IL33^red) en een geoxideerde (IL33^ox) vorm. Deze geven signalen door via afzonderlijke receptoren: respectievelijk ST2 en RAGE/EGFR. Ontregeling van beide routes speelt een rol bij COPD. Tozorakimab is ontworpen om de signalering van zowel IL33^red als IL33^ox te blokkeren.

Aan de FRONTIER-4-studie namen 135 volwassenen met matige tot ernstige COPD en chronische bronchitis deel. Ze werden 1:1 gerandomiseerd naar tozorakimab 600 mg subcutaan 1x per 4 weken (n = 67) of naar een placebo (n = 68), gedurende 28 weken. In een proteomisch subonderzoek werden monsters van neusslijmvliesvocht en opgehoest longsputum verzameld; op baseline bij respectievelijk 99 en 50 patiënten, en na 28 weken nogmaals bij respectievelijk 90 en 36 patiënten. De onderzoekers brachten in kaart welke immuunroutes voor en na de behandeling actief waren. Ze onderscheidden 3 categorieën signalen: type 1 (T1: antiviraal-cytotoxisch), type 2 (T2: allergisch-eosinofiel) en type 3 (T3: neutrofiel-epitheliaal), aangevuld met een aantal andere ontstekingsmarkers.

Uit de resultaten bleek dat tozarakimab bij mensen met een normale longfunctie zowel T1, T2 als T3 remde. In het sputum was het effect beperkter en vooral zichtbaar bij T1- en T2-eiwitten, met een log2 Fold Change versus placebo van –0,41 (95%-BI –0,67 tot –0,16) voor T1 en –0,68 (95%-BI –1,10 tot –0,27) voor T2. Daarnaast werd tozorakimab in verband gebracht met downregulering van eiwitten in diverse andere categorieën van de immuunrespons in neusslijmvliesvocht; in sputum waren de resultaten minder eenduidig. Alleen IL-5 in neusslijmvliesvocht bleef na correctie statistisch significant.

Bron:

1. De Palo G, Cheemalavagu N, Kelly A, et al. Tozorakimab modulates COPD airway biology beyond type 2 inflammation: insights from the Ph2 FRONTIER-4 study. ERS 2026, presentation 131574.