Met point-of-careproductie van CAR T-cellen en een behandelschema gericht op het verminderen van toxiciteit, hopen onderzoekers van de fase III HOVON 183 de uitkomsten van CAR T-celtherapie bij recidief/refractair multipel myeloom verder te verbeteren en tegelijkertijd de bijwerkingen te beperken. De investigator-initiated studie met academisch geproduceerde CAR T-cellen zal bovendien waardevolle kennis opleveren over de toepassing van CAR T-celtherapie bij de behandeling van multipel myeloom, aldus HOVON 183-onderzoeker dr. Wilfried Roeloffzen (UMC Groningen).
De HOVON 183-studie zal naar verwachting in het voorjaar van 2026 starten en beoogt 126 patiënten met recidief/refractair multipel myeloom te includeren. Zij worden gerandomiseerd tussen behandeling met een academisch geproduceerde CAR T-celtherapie (ARI0002h, cesni-cel) en een vorm van standaardbehandeling. De deelnemers moeten allen 2 tot 4 eerdere behandellijnen hebben gehad, waarbij ten minste behandeling met een proteasoomremmer, een IMiD en een anti-CD38-gerichte antistof. Daarnaast moeten zij refractair zijn op de laatste behandellijn.
De fase III-studie bouwt voort op een eerdere Spaanse studie met cesni-cel, vertelt Roeloffzen. “Cesni-cel is ontwikkeld in Barcelona en is in Spanje onderzocht in een fase II-studie. Daaruit bleek dat dit een effectief en veilig product is bij intensief voorbehandelde patiënten met multipel myeloom.” In deze fase II-studie was de progressievrije overleving (PFS) 16 maanden.1
De nieuwe fase III-studie is een initiatief vanuit de Nederlandse academische centra in samenwerking met Spaanse onderzoekers, en is bedoeld om de therapie in een fase III-setting verder te onderzoeken. Het onderzoek wordt financieel ondersteund vanuit het Zorginstituut Nederland en ZonMw. Bijzonder aan de studie is dat cesni-cel een academisch geproduceerde CAR T-celtherapie is. Roeloffzen: “De benodigde CAR T-cellen zullen point-of-care gemaakt worden in het UMC Groningen en niet in een extern farmaceutisch laboratorium. In een later stadium zou deze productie ook in de andere UMC’s kunnen plaatsvinden. Deze lokale productie heeft een aantal voordelen, waaronder een korte productietijd van 1 tot 2 weken in plaats van 6 tot 8 weken bij de nu geregistreerde CAR T-therapieën. Dat verkleint het risico dat patiënten de behandeling niet kunnen ontvangen door ziekteprogressie.”
Wel leiden het productieproces en de logistiek tot uitdagingen, vertelt Roeloffzen. “De productiemethoden zijn terecht onderworpen aan strikte wet- en regelgeving, met hoge eisen aan personeel en de infrastructuur. Dit vraagt aanzienlijke investeringen en brengt grote verantwoordelijkheden met zich mee.”
Minder bijwerkingen
De primaire uitkomstmaat is progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten omvatten het totale responspercentage (ORR), de diepte van respons, minimale restziekte (minimal residual disease; MRD) negativiteit, duur van MRD-negativiteit en de kwaliteit van leven. Ook zal een kosteneffectiviteitsanalyse plaatsvinden. Roeloffzen: “De verwachting is dat de behandeling met cesni-cel een superieure PFS heeft ten opzichte van een vorm van standaardbehandeling.”
Daarbij hopen de onderzoekers dat cesni-cel minder bijwerkingen geeft dan nu geregistreerde commerciële CAR T-celtherapieën. Met name omdat cesni-cel in meerdere giften wordt toegediend. Roeloffzen: “Uniek is dat deze CAR T-cellen in porties gefractioneerd en in stijgende doseringen worden teruggeven. Dat gebeurt in 3 tempi met enige dagen tussenpauze. Daarnaast geven we een boost na ongeveer 3 maanden. De verwachting is dat doordat je dit gespatieerd toedient er minder acute bijwerkingen optreden, met name minder cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit. Het nadeel is dat de toediening bewerkelijker is, maar in de eerdere Spaanse studie werd daarentegen heel weinig hooggradige acute toxiciteit gezien en dat is winst voor de patiënt.”
Verder is in de studie een voorwaarde dat patiënten een overbruggingstherapie krijgen. Dat is verplicht omdat er steeds meer aanwijzingen zijn dat een optimale debulking voorafgaand aan de CAR T-behandeling leidt tot betere uitkomsten. Roeloffzen: “Daarmee kan je met een combinatie van standard-of-care-middelen proberen het ziektevolume flink te reduceren. Dat gebeurde bijvoorbeeld wat minder effectief in een eerdere studie in deze setting, de KARMMA-3-studie met ide-cel. Een suboptimale debulking maakt dat de CAR T-cellen veel volume ziekte moeten opruimen en daarom denken we dat vooraf debulken voordelen heeft. Maar dat is makkelijker gezegd dan gedaan en lukt natuurlijk effectiever vroeg in het ziekteproces dan wanneer er al resistentie is opgetreden en een patiënt in de 4e lijn is beland.”
Academie en industrie als partners
Een belangrijk aspect van de studie is dat deze wordt geleid door academische centra. Roeloffzen: “Dit type cellulaire therapie is oorspronkelijk in de academie ontwikkeld en later samen met de farmaceutische industrie tot geregistreerde therapieën verder ontwikkeld. Naar mijn idee is het goed dat we als academie de regie deels behouden en daarmee zelf innovatie kunnen aanjagen. Ik zie de samenwerking tussen de academie en de farmaceutische industrie hierin als synergistisch. Het is duidelijk dat we met smart in afwachting zijn van de beschikbaarheid van commerciële CAR T-celtherapieën voor patiënten met zogenaamd ‘triple class refractair’ MM. Wellicht kan in de toekomst een deel van de patiënten met plasmacel-dyscrasieën die niet onder het registratielabel vallen, behandeld gaan worden met academische point-of-care geproduceerde CAR T-cellen.”
Roeloffzen: “Daarbij is het tevens belangrijk dat we door dit type academisch geïnitieerde studies de kennis over CAR T-celtherapie verder vergroten. Door zelf de regie te hebben over productie en behandeling kunnen we meer te weten komen over de optimale werking van CAR T-cellen en de interactie met kankercellen en hun micromilieu. Dat kan het hele onderzoeksveld een verdere boost geven en daarmee ook de behandeluitkomsten.”
‘Functional cure’
Een ander belangrijk voordeel van CAR T-celtherapie voor patiënten is dat de kwaliteit van leven na deze behandeling hoger is dan na een vorm van standaardzorg. Roeloffzen: “Na een korte kritische periode na de lymfodepleterende chemotherapie en CAR T-celinfusie, met kans op acute toxiciteit, cytopenie en infecties, komt na een goede maand de kwaliteit van leven veelal uit boven de baselinewaarde. Deze observatie is gedaan in de studies met de commercieel beschikbare middelen. Daarbij is ook winst dat na de initiële behandeling (‘single shot’) er een periode volgt waarin patiënten geen onderhoudsbehandeling krijgen, wat veelal wel gebruikelijk is bij een vorm van standard-of-care-behandeling. Dat betekent dat bij een goed effect van CAR T-celtherapie mensen een lange periode een goede kwaliteit van leven hebben waarin ze geen actieve behandeling hoeven te ondergaan.”
De toekomst van CAR T-celtherapie bij multipel myeloom lijkt dan ook veelbelovend. “Het is een innovatieve behandeling en een belangrijke toevoeging aan ons therapeutisch arsenaal die de kwaliteit van leven van patiënten in de recidief/refractair-setting aanzienlijk kan verbeteren”, stelt Roeloffzen. “Voorlopig reserveren we deze behandeling voor patiënten vanaf de 4e behandellijn. Maar het wordt interessant te zien wat de resultaten zijn in eerdere lijnen. Voorbeelden hiervan zijn de lopende CARTITUDE-5- en CARTITUDE-6-studie waarbij na inductiekuren een consoliderende behandeling met cilta-cel wordt vergeleken met respectievelijk onderhoudsbehandeling bij de oudere patiënt en hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie bij de jongere patiënt. Er is de verwachting dat dit bij een groot aantal patiënten mogelijk leidt tot een zogenaamde ‘functional cure’, waarbij je de ziekte zo sterk onderdrukt dat deze niet meer detecteerbaar is met de meest gevoelige technieken (MRD-) en dus substantieel langer wegblijft of niet meer terugkomt. In dat geval zou in de toekomst een CAR T-celbehandeling kunnen opschuiven naar de eerste lijn, maar voordat dat dit de klinische praktijk is, zijn we weer jaren verder. Het geeft echter wel aan dat we hoge verwachtingen hebben.”
Dit interview is verschenen in MedNet Hematologie – Special CAR T. Ook deze artikelen zijn in de Special CAR T verschenen:
Referentie:
- Oliver-Caldés A, Gonzáles-Calle V, Cabañas V, et al. Fractionated initial infusion and booster dose of ARI0002h, a humanised, BCMA-directed CAR T-cell therapy, for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTBCMA-HCB-01): a single-arm, multicentre, academic pilot study. Lancet Oncol 2023;24:913-24.