Parasitaire wormeninfecties veroorzaken de meest verwoestende en de meest verwaarloosde tropische ziekten. Het consortium WORMVACS2.0 werkt nu aan de opzet van een effectieve pijplijn voor de ontwikkeling van wormvaccins, gericht op schistosomen en mijnwormen. Prof. dr. Ron Hokke, hoogleraar glycobiologie van gastheer-pathogeeninteractie (LUMC) en coördinator van het consortium, licht het proces toe.
Hokke aarzelde geen moment toen hij hoorde dat de Europese Commissie in het kader van het programma Horizon Europe een call voor subsidie deed voor onderzoek waarmee het kan bijdragen aan oplossingen voor bestaande gezondheidsproblemen. “Om beter uitgerust te zijn voor de aanpak van bestaande en nieuwe infectieziekten had de EC hierbij ook aandacht voor vaccins”, vertelt hij. “Samen met partners in het veld houden wij ons al jaren bezig met wormeninfecties, binnen het centrum voor infectieziekten van het LUMC doe ik dit zelf al 25 jaar. Ik heb een brede kennis van zaken en een breed netwerk op dit gebied. Internationaal wordt te weinig wetenschappelijke aandacht besteed aan het onderwerp. Er is te weinig kennis beschikbaar over hoe vaccins tegen wormen moeten worden ontwikkeld.”
Dus ging hij direct aan de slag met het samenstellen van een consortium – deels op basis van bestaande contacten – als basis om de subsidievraag te kunnen indienen. “Een stevige investering”, zegt hij, “want je bent meer dan een jaar met zo’n proces bezig. Met het reële risico dat de subsidieaanvraag niet wordt gehonoreerd. Maar het was een té mooie kans om te laten liggen, want die doet zich zelden voor.”
Schistosomen en mijnwormen
Het onderzoek naar vaccinontwikkeling voor parasitaire wormen richt zich op schistosomen en mijnwormen. Schistosomen dringen via de huid het lichaam binnen en nestelen zich in het bloedvatenstelsel. Ze komen vooral voor in Sub-Sahara Afrika, maar ook in Brazilië, Noord Afrika en in mindere mate Zuidoost-Azië. Mijnwormen komen in een veel groter deel van de wereld voor, vooral in lage- en middeninkomenlanden. Ze nestelen zich in de darmen.
“Wereldwijd zijn honderden miljoenen mensen met een van beide besmet”, zegt Hokke. “De infecties die ze veroorzaken zijn chronisch en zorgen dat de patiënten verzwakken en terechtkomen in een cirkel van ellende die zichzelf in stand houdt. Op grote schaal worden pillen verstrekt. Maar bij schistosomen treedt in endemische gebieden soms al na een paar weken een nieuwe infectie op en ook bij mijnwormen is deze aanpak onvoldoende effectief. Beide parasieten kunnen vele jaren overleven als geen behandeling wordt geboden. En dat moeten ze ook, want in tegenstelling tot bacteriën of virussen vermenigvuldigen ze zich niet heel snel. Ze hebben er dus baat bij de drager niet ál te ziek te maken en dat doen ze door het immuunsysteem te reguleren. Er vindt geen effectieve afweerreactie tegen deze wormeninfecties plaats. Gecontroleerd onderzoek bij vrijwilligers heeft aangetoond dat geen immuunreactie optreedt die duidt op opbouw van immuniteit. Vooral een besmetting met mijnwormen kan redelijk asymptomatisch zijn, dus het is niet altijd aanwijsbaar of mensen ermee besmet zijn. De diagnostische middelen om op grote schaal wormeninfecties aan te tonen zijn onvoldoende. Het is dus duidelijk dat naast de al bestaande behandeling een vaccin nodig is om tot een echt effectieve aanpak van beide wormenziekten te komen.”
5 werkpakketten
Als het lukt om voor deze 2 typen wormen vaccins te ontwikkelen, kan de kennis daarvan worden gebruikt in het onderzoek naar andere wormeninfecties waarvoor ook geen vaccins bestaan. Het consortium heeft hierbij gekozen voor een aanpak in 5 werkpakketten (zie kader). “In oktober 2023 was de kick-off van het programma”, vertelt Hokke. “Daar zagen we veel enthousiasme van alle betrokken onderzoekers en een grote bereidheid tot samenwerking. Het hielp dat een deel van hen elkaar al kenden. De wormenwereld is relatief klein.”
Inmiddels worden de eerste stappen gezet. “We beschikken over een grote hoeveelheid klinische samples van studies bij vrijwilligers en van mensen die een natuurlijke infectie hebben opgelopen in Afrika. Bloed en cellen hebben we met nieuwe technieken geanalyseerd om te onderzoeken tegen welke targets een afweerreactie optreedt die de wormen aanvalt”, zegt Hokke. “Die targets hebben we nu geïdentificeerd en zijn we in modellen aan het testen op effectiviteit als vaccin. We gaan niet uit van een conventioneel recombinant eiwit als basis voor een vaccin, maar kiezen voor een innovatieve ontwikkelroute. We hebben de beschikking over meerdere nieuwe productieplatforms. De coronaperiode heeft ons veel kennis gegeven over mRNA die we nu kunnen gebruiken. Daarnaast zijn glycoproteïnen waardevol in ons onderzoek. Deze geglycosyleerde eiwitten van de parasiet zijn afwijkend van wat wij in ons lichaam hebben en zijn dus ook een potentieel target. Binnen het consortium worden deze glycoproteïne-vaccinformuleringen in planten gemaakt. Op dit punt werken we samen met de veterinaire industrie, waar ook veel aandacht bestaat voor vaccinontwikkeling tegen wormen. Verder werken we samen met een Italiaans bedrijf dat een bacterie heeft ontwikkeld die membraanblaasjes produceert, een nieuwe manier om eiwit-targets die op het oppervlak van de worm zitten te maken. Ook naar de mogelijke toepassing hiervan doen we onderzoek.”
Kandidaten identificeren
De eerste stap is het bepalen van de effectiviteit van de ontwikkelde targets. “We hopen al zo ver te komen dat we echt effectieve kandidaten kunnen identificeren”, zegt Hokke. “In de tweede helft van het programma, dat een looptijd heeft van 5 jaar, willen we met mRNA een kleine klinische trial opzetten om in heel vroeg stadium van de besmetting de effectiviteit van een vaccin te testen in het gecontroleerde infectiemodel bij gezonde vrijwilligers. Dat is veel effectiever dan testen in endemisch gebied, waar je niet weet wanneer mensen weer besmet zijn en waar je bovendien veel grotere patiëntaantallen nodig hebt. Natuurlijk hopen we na de beëindiging van het project in 2028 een vervolgstudie te kunnen doen, om 1 of 2 van de dan geïdentificeerde kandidaten voor vaccins door te ontwikkelen.”
De 5 werkpakketten van WORMVACS2.0
Werkpakket 1: Het opzetten van een database die alle monsters en gegevens bevat die door de deelnemers voor en tijdens het project zijn verkregen, om het delen van gecontroleerde en natuurlijke menselijke S. mansoni– en N. americanus-infectiemonsters te vergemakkelijken voor verdere analyse van beschermende immuunreacties. Onderdeel hiervan is het genereren van een centraal datadashboard van alle bestaande en nieuw binnenkomende data.
Werkpakket 2: Moleculaire en cellulaire immunologische data genereren en uitvoering van een multidimensionale data-analyse voor de ontdekking van nieuwe worm-antigenen met vaccinpotentieel en een beter begrip van anti-wormenimmuniteit.
Werkpakket 3: De innovatieve, op maat gemaakte productie van vaccins/antigenen: bereiding van mRNA-, membraanblaasjes- en van planten afgeleide vaccinformuleringen voor evaluatie in knaagdiermodellen voor immunisatie en blootstelling aan S. mansoni en N. americanus.
Werkpakket 4: Preklinische vaccintests in knaagdiermodellen, respectievelijk muizen en hamsters.
Werkpakket 5: Fase I klinische studie met een Sm-p80 mRNA-vaccin waarbij de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige toxiciteit worden getest.