In Nature Reviews Clinical Oncology1 beschrijven onderzoekers klinische studies over het gebruik van circulerend tumor-DNA (ctDNA) voor het opsporen van mechanismen van verworven resistentie tegen doelgerichte therapieën, voornamelijk bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longkanker (NSCLC). Drs. S.M. (Sophie) Ernst, longarts in opleiding bij het Erasmus MC, pleit voor studies die antwoord kunnen geven op de vraag wat de onderliggende mechanismen zijn om deze verworven resistentie beter te kunnen begrijpen.
Doelgerichte therapieën hebben de prognose voor patiënten met NSCLC met behandelbare afwijkingen in bepaalde oncogene drivergenen aanzienlijk verbeterd. Wel blijft het begrip over verworven resistentie tegen deze therapieën een uitdaging. CtDNA kan hier een rol in spelen. Ernst legt uit waarom dit begrip belangrijk is en benoemt hoe hierin constructieve stappen te zetten zijn.
CtDNA
Er wordt al steeds vaker gebruik gemaakt van ctDNA in onderzoek en in de klinische praktijk. Maar de methodologieën die hierover zijn toegepast in de gepubliceerde studies lopen sterk uiteen. De auteurs van het artikel pleiten er voor om in toekomstige klinische trials ctDNA-gerelateerde eindpunten als secundaire uitkomsten op te nemen. Dit moet het beter mogelijk maken inzicht te krijgen in de relatie tussen verworven resistentie en doelgerichte therapieën.
“In de praktijk wordt ctDNA momenteel anders gebruikt dan in studies”, zegt Ernst. “In studies wordt het als predictieve biomarker onderzocht. Maar in de klinische praktijk wordt het nog niet als predictieve biomarker toegepast, omdat niet duidelijk is of er klinische consequenties aan kunnen worden verbonden. Er wordt in de klinische praktijk ook verschillend mee omgegaan. De toepassing kan nog steeds waarde hebben, maar onze stelling is dat je dan wel moet weten wat je ermee kunt. Vandaar ons pleidooi om het die duidelijke plaats te geven in studies.”
Definitie
Een belangrijke conclusie van het onderzoek is dat een gestandaardiseerd framework nodig is voor het definiëren van verworven resistentie, en dat die definitie doelgroep specifiek moet zijn. Een voorbeeld maakt duidelijk waarom dit laatste nodig is. Therapieën die gericht zijn op mutaties in EGFR en ALK geven vaak een sterke en duurzame respons, met een lange behandelduur. Het lijkt er dus op dat eventuele progressie hierbij het gevolg is van verworven resistentie. Patiënten met KRAS-gemuteerde NSCLC hebben daarentegen juist lagere respons. Dit kan dus een aanwijzing zijn dat zij intrinsiek resistent zijn voor de behandeling.
In 2010 beschreven Amerikaanse oncologen de Jackman criteria voor verworven resistentie tegen EGFR tyrosine-kinaseremmers (TKI’s). Deze criteria vormen een gestandaardiseerd framework voor het definiëren van verworven resistentie in klinische trials, maar worden niet consequent toegepast. Dit is bijvoorbeeld met betrekking tot EGFR niet gebeurd in de FLAURA- en AURA3-trials. Hetzelfde geldt met betrekking tot ALK voor de CROWN- en ALTA II-trials. Het is voor Ernst onduidelijk waarom dit niet is gedaan. “Ze zijn algemeen bekend, best makkelijk toepasbaar en ze kunnen een uitgangspunt vormen voor het ontwikkelen van die uniforme definitie. Maar er is wel meer nodig, want niet voor elke oncogene drivermutatie kunnen dezelfde criteria worden gehanteerd. Voor KRAS zijn waarschijnlijk andere criteria nodig dan voor EGFR-gemuteerde tumoren. Alleen welke precies is een lastige vraag, omdat dit een heterogene groep is.”
Het zou volgens Ernst helpen dat in een publicatie wordt vermeld hoe in de studie de resistentie werd gedefinieerd. “Dat is slechts een eerste stap. Idealiter buigt een internationale werkgroep zich hier in breder verband over. Een eenduidige definitie is vooral belangrijk voor klinisch onderzoek. Op dit moment is het minder van belang voor de klinische praktijk, omdat we dan tumoren die progressief zijn op een bepaalde therapie beschouwen als resistent. Op patiëntniveau maakt het niet zozeer uit of dat primaire of verworven resistentie is omdat de uitkomst voor de patiënt hetzelfde is: progressie van ziekte. Maar voor het begrijpen van verworven resistentie is de kennis over het onderscheid juist wel belangrijk, dan weet je namelijk welke groep patiënten je onderzoekt.”
Verbetering
In het artikel passeren diverse voorstellen voor verbetering de revue. Plasmaonderzoek van gepaarde monsters, verkregen bij aanvang en tijdens ziekteprogressie. Routinematige sequencing van DNA van witte bloedcellen in toekomstige studies. Analyse van gepaarde weefselbiopsie monsters. En rapportage van ctDNA-tumorfractie om echt negatieve ctDNA-resultaten te kunnen onderscheiden van onduidelijke resultaten die mogelijk aanvullend weefselonderzoek vereisen.
Ernst denkt dat veel van die voorstellen uitvoerbaar zijn. “Vooral binnen klinisch onderzoek waarbij het analyseren van gepaarde baseline en progressie samples vaak al zijn opgenomen in de studie protocollen. Het is vooral een kwestie van netjes werken en rapporteren.” Ernst noemt het voorbeeld van variant allele frequentie, waarbij het belangrijk is niet alleen wel of niet aanwezig te noteren maar ook in welke mate. “Veel dingen worden niet genoteerd of vind je alleen in aanvullende data. In de klinische praktijk en juist ook in het kader van klinische trials zien we het liefst dat gelijk met ctDNA ook een biopt wordt afgenomen. Dat is alleen niet altijd haalbaar omdat een biopt afnemen te belastend kan zijn voor de patiënt, vooral als de klinische consequenties beperkt zijn.”
NGS-gebaseerde analyses
NGS-gebaseerde analyses kennen als belangrijke beperking de moeilijkheid om fusiebreukpunten te sequencen die zich in intronische gebieden bevinden. De uitdaging daarvan wordt nog groter bij analyse van ctDNA, waarbij het bereiken van een voldoende sequentiediepte om de fusiebreukpunten in intronische gebieden te detecteren problematisch blijft wanneer de transcriptiefactor laag is. Bepaalde zeldzame fusievarianten die met behulp van DNA-sequencing worden gedetecteerd, kunnen nog steeds functionele fusietranscripten produceren. Bevestiging van de aanwezigheid van een specifieke fusie op RNA- of eiwitniveau kan dan nog steeds nodig zijn om het gebruik van middelen die op deze verandering gericht zijn effectief te sturen.
“In die gevallen is een biopt nodig”, zegt Ernst. “Bij bepaalde groepen patiënten wil je daar ook meer moeite voor doen. Het moet per patiënt worden bepaald.”
Tot waardevollere studies komen
Concluderend is het doel van de auteurs om studies slimmer en informatiever te maken, als basis om behandelingen effectiever te maken. “Potentieel kan het ook een rol spelen in de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën”, zegt Ernst. “Als we in staat zijn om beter bepaalde resistentiemechanismen op te sporen. Meer begrip van bepaalde vormen van resistentie betekent immers ook meer mogelijkheden om daarop in te spelen.”
Referentie:
- Ernst S, Aldea M, Von der Thüsen, J et.al. Utilizing ctDNA to discover mechanisms of resistance to targeted therapies in patients with metastatic NSCLC: towards more informative trials. Nat Rev Clin Oncol. 2025 May;22:371-78.