Europese studie met in huis geproduceerde CAR T-cellen

Het UMC Groningen en het Radboudumc doen mee aan de Europese CARTALLEU-studie naar CAR T-celtherapie bij uitbehandelde patiënten met B-cel acute lymfatische leukemie. De CAR T-cellen worden daarbij in huis geproduceerd, wat sneller en goedkoper is dan commerciële productie. Het UMCG heeft daarmee al vanaf eind 2020 ervaring, vertellen prof. dr. Edwin Bremer, onderzoeker Hematologie, en prof. dr. Tom van Meerten, internist-hematoloog.  

CAR T-celtherapie is vergoede zorg voor patiënten met B-cel acute lymfatische leukemie die niet meer reageren op chemotherapie. De vergoeding geldt echter voor patiënten tot en met 25 jaar. “Vanaf de leeftijd van 26 mogen we de therapie niet meer geven. Dat is natuurlijk frustrerend”, vertelt Van Meerten. “Daarom zijn we blij met deze Europese studie, want die is met patiënten van 25 jaar en ouder.” De studie wordt geleid door Spaanse onderzoekers en het KWF heeft eerder dit jaar 9,3 miljoen euro beschikbaar gesteld om de studie in Nederland uit te voeren. 

HOVON161-studie

Vanaf eind 2020 loopt in Nederland de HOVON161-studie bij diffuus grootcellig B-cellymfoom. Die studie vergelijkt het commerciële CAR T-celproduct YESCARTA met een in huis gemaakt CAR T-celproduct. Van Meerten: “We hebben inmiddels meer dan honderd patiënten geïncludeerd. De studie zal nog zo’n 2 jaar duren. We willen ermee bewijzen dat in huis geproduceerde cellen net zo goed zijn als commercieel beschikbare CAR T-cellen.”  

Het UMCG is momenteel het enige ziekenhuis dat zelf deze CAR T-cellen maakt. “Het Erasmus MC en het Radboudumc zullen dat ook gaan doen”, laat Bremer weten. De tot nu toe goedgekeurde producten zijn commercieel. In de HOVON161-studie wordt academisch geproduceerd. De verwachting is dat dat goedkoper kan dan bij een commercieel bedrijf. “Dan wordt het ook breder toepasbaar in de Nederlandse zorg”, zegt Bremer. “Een voordeel van zelf produceren voor de patiënt is de snelheid van het hele behandelproces. Bij commerciële producten duurt het 4 tot 6 weken voordat de cellen terug zijn bij de patiënt. Ons protocol duurt 7 dagen. Wij kunnen de patiënt dus veel sneller behandelen. Bovendien gebruiken wij een volledig vers product. Commerciële producten zijn ingevroren, wat de kwaliteit mogelijk niet ten goede komt.” 

Psychische belasting

Van Meerten vult daarbij aan: “Patiënten die niet meer reageren op chemotherapie hebben meestal veel ziekteactiviteit en hebben vaak een slechte conditie. Die mensen wil je het liefst zo snel mogelijk behandelen. Het grote voordeel van onze methode is dat we de bloedcellen afnemen en direct de productie starten. De patiënt begint al na 1 of 2 dagen met de voorbereidende lymfodepleterende chemotherapie en krijgt na 2 rustdagen de cellen al terug. Voor de patiënt is het een groot voordeel dat de ziekte meteen wordt behandeld. Als je lang moet wachten, kunnen de lymfklieren groter worden en kan de patiënt zich zieker gaan voelen. Dat is een flinke psychische belasting. Snelle behandeling is dus een belangrijk voordeel van academische productie. Het betekent een verdere verbetering van CAR T-celtherapie. Er zijn nog geen uitslagen van de HOVON161-studie, dus we weten nog niet hoe de effectiviteit is van onze methode. Maar we laten al wel zien dat we goed in staat zijn om snel een veilig product te maken. Er zijn nog geen complicaties opgetreden.” 

Internationale validatie

De CARTALLEU-studie loopt in enkele Europese landen (België, Frankrijk, Oostenrijk, Spanje en Nederland) en bouwt voort op ervaringen in het academisch ziekenhuis in Barcelona. Daar werkt de CAR T-celtherapie goed, maar voor goedkeuring door de EMA is validatie nodig in meerdere landen. De uitdaging daarbij is dat het in huis gemaakte CAR T-celproduct in de deelnemende ziekenhuizen identiek moet zijn, vertelt Bremer. “We zijn nu bezig om dat voor te bereiden. De manier van produceren is identiek en gebeurt in een bioreactor. Het gaat daarna met name om de kwaliteitscontrole. Die testen moeten eveneens identiek zijn, met onder andere dezelfde criteria en specificaties. Dat betekent dat de centra daarvoor dezelfde apparatuur moeten hebben en dat we processen moeten harmoniseren. We overleggen daarover regelmatig met elkaar.” 

De studie is een enkelarms fase II-studie, met als eindpunten de algehele responsratio en de progressievrije overleving. De dosering is iets verhoogd ten opzichte van de aanvankelijke dosering die werd gebruikt in het ziekenhuis in Barcelona. Dat kan zorgen voor meer effectiviteit. Van Meerten vindt de financiering van de studie bijzonder: “De deelnemende landen hebben allemaal een organisatie zoals het KWF in Nederland. Die organisaties hebben geld beschikbaar gesteld voor de studie, dat vervolgens in het consortium bij elkaar is gelegd voor de studie. We zijn er trots op dat we zo de handen ineen hebben kunnen slaan. KWF is wel de grootste sponsor. Daarom wordt de studie uitgevoerd onder coördinatie van de HOVON.” 

Pionieren

Momenteel wordt gewerkt aan identieke productie en controle van het CAR T-celproduct in de deelnemende centra en ook de verantwoordelijkheid van die productie. Dat is pionieren, besluit Van Meerten. “Het is voor het eerst dat dit gebeurt met verschillende klinieken in verschillende landen. Dat is interessant en het is ook een opdracht vanuit de EMA om dit verder te ontwikkelen. Er zit dus meer achter dan alleen het behandelen van patiënten.”  

Ontwikkelingen

Ook voor het diffuus grootcellig B-cellymfoom is in de derde lijn CAR T-celtherapie beschikbaar, in 2 verschillende producten: KYMRIAH en YESCARTA. Van Meerten: “Er komt een derde product aan, maar dat zit nog in de sluis. Daarnaast, eveneens nog in de sluis, komt YESCARTA in de tweede lijn beschikbaar voor patiënten met primair refractaire ziekte binnen een jaar na de eerste lijn. We hopen dat het middel begin 2025 beschikbaar komt, zodat deze patiënten niet meer intensieve chemotherapie met stamceltransplantatie hoeven te ondergaan.” 

Bovendien zijn er ontwikkelingen op het gebied van multipel myeloom. Er zijn 2 producten die door het Zorginstituut worden beoordeeld voor mensen met eerder behandeld multipel myeloom. Ook die producten zitten nog in de sluis en zijn dus nog niet beschikbaar in Nederland. “Al deze nieuwe producten zijn al wel goedgekeurd door de EMA en beschikbaar in Europa, maar niet in Nederland”, aldus Van Meerten. “De producten voldoen dus aan de standaarden van wetenschap en praktijk, maar het al dan niet beschikbaar zijn hangt ook af van de kosten. Daarom willen we die met onze academische producties verlagen.”