Fase I-studie wijst op doorbraak in behandeling grootcellig B-cellymfoom

In een fase I-studie is aan de Amerikaanse Stanford University ervaring opgedaan met CD22-gerichte CAR T-celtherapie voor patiënten met grootcellig B-cellymfoom, die terugvallen na CD19-gerichte CAR T-celtherapie. De resultaten zijn veelbelovend en inmiddels is – met participatie van meer Amerikaanse ziekenhuizen – een fase II-studie gestart. Marijn Kramer, gesteund door de Fentener van Vlissingen-fellowship van de Lymph&Co Foundation en een junior research grant van de European Hematology Association, was een van de hoofdonderzoekers van de studie en doet nu aanvullend onderzoek naar deze CAR22.  

In Nederland is bij de behandeling van grootcellig B-cellymfoom CD19-gerichte CAR T-celtherapie goedgekeurd als derdelijnsbehandeling, na 2 lijnen immuun-chemotherapie. Ruim 50% van de patiënten reageert niet op de therapie of zal terugvallen. Wanneer ziekteprogressie optreedt, is hun toekomstperspectief slechts een mediane overleving van ongeveer 6 maanden. “Op de vraag waarom precies na deze therapie toch weer ziekteprogressie optreedt, hebben we nog geen eenduidig antwoord”, zegt Kramer. “Hierin kunnen verschillende mechanismen een rol spelen. Een ervan is het vermogen van de tumor om zijn antigeen, waarop de CAR T-cel is gericht, te down-reguleren. Ook weten we nog niet wat de perfecte conditie is van de T-cellen, die immers heterogeen zijn. Daarnaast kan de moleculaire complexiteit van de tumor een rol spelen.” 

Onderzoek om hierover meer duidelijkheid te krijgen loopt. Ondertussen is in een fase I-studie gekeken naar de mogelijkheid van CAR22-therapie. “Dit is een ander B-celspecifiek antigeen waarop een CAR zich kan richten”, vertelt Kramer. “Het komt op alle B-celmaligniteiten tot expressie en is dus een aantrekkelijk target. Initieel is het in acute lymfatische leukemie onderzocht en daarin liet het een veelbelovende responspercentage zien. Wel was de persistentie van die respons beperkt. In de fase I-studie die we hebben gedaan bij grootcellig B-cellymfoom zien we daarentegen wel een veel langer durende respons, wat erop kan duiden dat deze behandeling zelfs tot genezing kan leiden.” 

De studie

In deze fase I-studie¹ werden 41 patiënten beoordeeld op geschiktheid. 1 patiënt trok zich terug, 40 patiënten ondergingen leukofarese en bij 38 werden CAR T-celproducten met succes geproduceerd. Hun mediane leeftijd was 65 jaar en 37 van hen hadden een terugval gehad na eerdere CAR19-celtherapie. Kramer: “Bij 68% zagen we een respons op de CAR en bij 53% zelfs een volledig herstel van ziekte. Inmiddels kunnen we op basis van projectie de inschatting maken dat 2 jaar na infusie nog 52% van de patiënten in leven is. Een geweldige verbetering. Na een mediane follow-up van 31,4 maanden zagen we bij slechts 4 patiënten, die initieel een goede respons lieten zien, een terugval. 2 binnen 6 maanden en 2 ongeveer 2 jaar na infusie.”  

De groep die goed respondeert op de behandeling doet het dus érg goed, stelt ze. Ze bestempelt de resultaten daarop als veelbelovend. “Bovendien werd CAR22 opmerkelijk goed verdragen. Hogere graad typische bijwerkingen geassocieerd met CAR T-celtherapie waren volledig afwezig, bijvoorbeeld neurotoxiciteit, of extreem zeldzaam, zoals cytokinestorm en infecties”, zegt ze. “Onze studie was een dose-findingstudie. Op basis van eerdere ervaringen bij toepassing voor leukemie was 1 miljoen CAR22-positieve T-cellen per kilo lichaamsgewicht vastgesteld als optimale dosis. Wij zijn ook hiermee gestart en vervolgens hebben we opgeschaald naar dosisniveau 2, 3 miljoen CAR22-positieve T-cellen per kilo lichaamsgewicht. Toen we merkten dat dit bij de eerste 9 patiënten tot een hogere toxiciteit leidde, zijn we weer teruggegaan naar het oorspronkelijke dosisniveau.” 

Fase II-studie

De resultaten van deze fase I-studie leidden tot een ‘brake through designation’ van de FDA voor de beschreven groep patiënten. “Dit betekent dat het versneld mogelijk is deze CAR te ontwikkelen”, zegt Kramer, “en dus hopelijk ook sneller bij de patiënt te krijgen.” 

De eerste vervolgstap is de fase II-studie FIRCE-1², waarbij naast Stanford University meer Amerikaanse centra betrokken zijn. Naar verwachting zullen in deze studie 123 patiënten worden geïncludeerd. Kramer is hier zelf niet bij betrokken. “Ik ben wel bezig met ander onderzoek”, vertelt ze, “om op basis van het T-celprofiel te bepalen welke patiënten baat kunnen hebben van CAR22 en welke er toxiciteit door zullen ontwikkelen. Hiervoor zijn van 19 patiënten uit het eerste onderzoek cellen verzameld, zowel voorafgaand aan de procedure als nadat de cellen zijn geproduceerd en op 14 en 28 dagen na de infusie. Die onderzoek ik door meerdere meerdere modaliteiten toe te passen, waaronder single-cell RNA-sequencing. Het is een dure therapie, dus het is zaak deze zo effectief mogelijk te kunnen toepassen. Hopelijk zullen de uitkomsten vertaalbaar zijn naar andere indicaties voor CAR T-celtherapie. Er is veel ontwikkeling op dit gebied.” 

Andere onderzoeksopties

Naast FIRCE-1 zijn meer onderzoeksopties denkbaar, stelt Kramer. “Aan Stanford University is onderzoek gedaan naar dual targeting met CAR19 en CAR22”, vertelt ze. “Dit leidde slechts in een beperkt aantal patiënten tot respons en bovendien minder lang, maar mogelijk lag dit aan het CAR T-celdesign. Een tweede optie is eerst CAR19 en dan CAR22 er achteraan. Dit idee wordt al uitgewerkt voor bijvoorbeeld leukemie.” 

Het is bekend dat patiënten met een hoge ziektelast het slechter doen op CAR19. “In het kleine cohort van onze eerste studie zagen we dit niet”, zegt Kramer, “maar hiernaar is wel verder onderzoek nodig. Een optie hierbij is een tweede infusie van CAR19, 14 dagen na de eerste, wat wordt onderzocht aan Stanford. Of CAR22 na CAR19. Ook een vergelijkende studie tussen CAR19 en CAR22 bij patiënten die nog niet met een CAR zijn behandeld zou interessant zijn. Aan Stanford University vindt daarnaast een nieuwe fase I-studie plaats met CAR22 bij folliculair-, mantelcel-, marginal zone- en burkittlymfoom, alsmede haarcelleukemie en macroglobulinemie van Waldenström. Deze patiënten hoeven niet al met CAR19 behandeld te zijn. Ik ben betrokken bij deze studie en ga daar ook mee door als ik weer in Nederland ben, maar kijk ook uit naar afronding van mijn opleiding tot hematoloog.” 

Referenties:

1. Frank M, Baird J, Kramer M, et al. CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase I study. Lancet. 2024;404:353-63. 
2. Studiedetails. A Phase 2 Study of Firi-cel Patients With Relapsed/Refractory Large B-cell Lymphoma (FIRCE-1). 

Anne Marijn Kramer promoveerde in 2017 op het proefschrift ‘Construction and Pre-clinical Evaluation of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptors’ aan University College London. Zij startte daarna haar opleiding tot internist in Amsterdam en doet sinds september 2022 onderzoek aan Stanford University in Californië. Eind 2024 keert ze terug naar Nederland om haar opleiding tot hematoloog te voltooien.