Neuro-endocriene tumoren (NETs) zijn zeldzame tumoren die meestal ontstaan in de dunne darm, pancreas of long. De aanwezigheid van metastasen is bepalend voor de prognose. Vroege behandeling van primaire tumoren kan metastasen voorkomen, maar of deze potentiele winst afweegt tegen de behandelrisico’s blijft een punt van discussie. In het slechtste geval worden er bij patiënten enkel metastasen gevonden, en blijft de locatie van de primaire tumor onbekend. Omdat NETs van verschillende locaties ander gedrag en kwetsbaarheden vertonen, is het kennen van de origine van metastasen essentieel voor de behandeling van een patiënt.
Behandeling van pancreas-NETs: een dilemma
Een wereldwijde stijgende incidentie van pancreas-NETs is het gevolg van meer en betere beeldvorming. Regelmatig wordt om deze reden pancreaschirurgie verricht. Omdat rond de driekwart van de patiënten postoperatief geneest, rijst de vraag of alle patiënten dezelfde intensiteit van oncologische follow-up moeten krijgen. Biomarkers om het risico op postoperatieve metastasen te voorspellen zouden de follow-up intensiteit kunnen personaliseren. In het verlengde hiervan, zouden deze biomarkers meerwaarde kunnen hebben in de preoperatieve besluitvorming, en een extra argument zijn om voor een ‘watch and wait’-beleid te kiezen bij laagrisicotumoren. Pancreaschirurgie is namelijk geassocieerd met significante morbiditeit en zelfs mortaliteit.
Telomeren voorspellen pancreas-NET gedrag
In een internationale samenwerking van universitaire centra uit Utrecht, Amsterdam, Verona, Seoul, en Pittsburgh werd een retrospectief cohort verzameld van 561 niet functionerende pancreas-NETs zonder afstandsmetastasen ten tijde van chirurgie. Het bleek uit een multivariate cox-regressieanalyse van bekende of veelbelovende klinisch-pathologische markers, dat ‘alternatieve verlenging van telomeren’ (ALT-)fenotype het sterkst onafhankelijk geassocieerd is met postoperatieve metastasen, zowel in het hele cohort als in een subcohort van 196 tumoren ≤ 2cm zonder lymfeklieruitzaaiingen. Ongecorrigeerd was het relatieve risico op metastasen over de tijd bijna 6x zo groot bij patiënten met ALT positieve pancreas-NETs.
Telomeren bepalen in de klinische setting
ALT is een telomerase onafhankelijk mechanisme om telomeren te verlengen, en faciliteert ongeremde celdeling. Het kan gezien worden als epifenomeen van ATRX/DAXX-mutaties, en is geassocieerd met chromosomale instabiliteit en hogere AJCC T-stadia. Het is met een relatief eenvoudige en goedkope FISH te bepalen, die zelfs mogelijk is op endoscopisch verkregen cytologie. Deze ‘telomeer FISH’ is klinisch beschikbaar via de pathologie in het UMC Utrecht. Prospectieve studies moeten nog volgen om deze marker preoperatief te valideren.
Uitdaging: NET-metastasen van onbekende origine
Bij ongeveer 1 op 10 gevallen presenteren NET-patiënten zich met metastasen, waarbij de locatie van de primaire tumor onbekend is. Het komt regelmatig voor dat aanvullende beeldvorming niet conclusief is, omdat primaire tumoren soms klein (< 0,5cm), multipel (in bijvoorbeeld MEN1-syndroom), of uitgebreid gemetastaseerd zijn (waarbij het onderscheid primair versus metastase lastig is). Immunohistochemische kleuringen om origine te bepalen of biopten van metastasen zijn onvoldoende accuraat (75%).
NET origine voorspellen met epigenetica
DNA-methylatie is zeer cel- en tumorspecifiek. Voor neuro-endocriene tumoren die het vaakst uitzaaiingen geven (pancreas, dunne darm, long) werd DNA-methylatiedata verzameld. Het bleek dat een random forest model gecombineerd met ridge regressie in staat was om > 95% nauwkeurigheid de locatie van de primaire tumor te bepalen in een cohort van 193 neuro-endocriene tumoren.
NEN-ID hoe en wanneer in de kliniek
Indien Illumina’s EPIC array beschikbaar is in uw ziekenhuis, is het nu al mogelijk om het methylatie voorspelmodel NEN-ID voor onderzoeksdoeleinden online te gebruiken via www.nen-id.net. Op dit moment wordt door middel van een KWF-beurs het voorspelmodel uitgebreid om ook zeldzamere NET-origines (rectum, appendix etc.) en neuro-endocriene carcinomen te kunnen herkennen. Na een validatie op metastasen van onbekende primaire tumoren zal een geüpdatete versie op de website verschijnen voor klinisch gebruik.
De Promotie
Wenzel Hackeng promoveerde op 20 januari 2022 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Epigenetic morphology and classification of neuroendocrine tumors’, met als promotor prof. dr. Johan Offerhaus, en co-promotoren dr. Lodewijk Brosens en dr. Koen Dreijerink. Wenzel is nu werkzaam als AIOS MDL in het Antoniusziekenhuis te Nieuwegein.