Hij vond 3 decennia geleden de eerste genen voor erfelijke blindheid en erfelijke doofheid. Nu komt het eind van zijn wetenschappelijke carrière in zicht: prof. Frans Cremers, hoogleraar Moleculaire biologie van genetische oogaandoeningen bij het Radboudumc, gaat in februari 2027 met emeritaat. Zijn afscheidssymposium is op 12 september a.s. “Hoogtepunten voor mijzelf waren bevindingen die ik kon delen met families waarbij een oogziekte speelde. Dat geeft je veel voldoening.”
Aan het begin van zijn wetenschappelijke loopbaan heeft Cremers 2 disciplines gecombineerd: erfelijke oogziekten en erfelijke doofheid. Op beide gebieden zijn 2 toonaangevende artikelen gepubliceerd, in 1990 en 1995. Daarin werden de eerste genen beschreven achter deze zeldzame aandoeningen. “Vanaf het jaar 2000 heeft collega Hannie Kremer in het Radboudumc het onderzoek naar doofheid verder ontwikkeld. Toen heb ik mij helemaal kunnen richten op erfelijke blindheid. Vanaf 2015 heeft collega Susanne Roosing zich gericht op retinitis pigmentosa, waarbij het centrale gezichtsveld lang intact blijft. Hierdoor kon ik mij specialiseren in de ziekte van Stargardt, waarbij het centrale gezichtsveld is aangetast. Die ziekte komt binnen de erfelijke oogziekten relatief veel voor: bij ongeveer een kwart van de mensen met een erfelijke oogziekte.”
Toevallig
Cremers kwam bij toeval terecht in het onderzoek naar blindheid en doofheid. Zijn promotietraject startte in 1986, een tijd waarin het menselijk genoom in kaart werd gebracht. Cremers bestudeerde het X-chromosoom. Er waren wereldwijd circa 200 DNA-fragmenten van het X-chromosoom gekloneerd. “Ik verzamelde die 200 DNA-fragmenten en lokaliseerde ze op het X-chromosoom. Eerder waren gebieden bepaald waar genen voor erfelijke blindheid, choroïderemie, en doofheid moesten liggen. Een Duitse collega bracht DNA van 8 personen met choroïderemie. Een van de DNA-fragmenten die ik onderzocht, bleek afwezig te zijn bij 3 van deze personen. Zo kwam ik al in 1987 in het oogonderzoek terecht. In 1990 vond ik het gen en in 1991 promoveerde ik op het onderzoek.”
Inmiddels zijn 200 tot 300 genen bekend voor erfelijke oogziekten en is het Radboudumc expertisecentrum voor erfelijke blindheid. Sommige van de oogziekten komen voor bij families in Nederland, wat genetisch onderzoek vergemakkelijkt. Maar er is ook patiëntmateriaal nodig uit internationale cohorten. Daarom werkt Cremers al vanaf het begin samen met onderzoekers over de hele wereld.
Contact met families
Het vinden van de eerste genen voor erfelijke blindheid en erfelijke doofheid waren voor Cremers al vroege wetenschappelijke hoogtepunten. Later zijn nog veel andere factoren achter de ziekten geïdentificeerd. “Persoonlijke hoogtepunten waren bevindingen waarbij we direct contact hadden met families waarbij zo’n ziekte speelde. Er zijn momenten uit het verleden die nog in mijn geheugen gegrift zijn. Het gaat meestal om oogziekten bij kinderen, en we konden ouders duidelijkheid bieden over de oorzaak van de oogziekte bij hun kind. Dat geeft je als onderzoeker veel voldoening, je ziet waar je het onderzoek voor doet. Ouders kunnen bijvoorbeeld contact zoeken met families met dezelfde genafwijking. Daaruit zijn stichtingen en verenigingen van patiënten ontstaan waarmee wij nog steeds contact hebben, onder andere via nieuwsbrieven.”
Nog geen therapie
Helaas hebben alle ontdekkingen over de genetische achtergronden nog niet geleid tot veel effectieve behandelingen. Dat komt doordat het ontwikkelen van een nieuwe therapie gemiddeld 15 tot 20 jaar duurt. Het ontwikkelproces is afhankelijk van onderzoek dat vaak met muizen gebeurt. Voor choroïderemie bleek dat niet mogelijk, omdat mannelijke muizen zonder dat gen niet levensvatbaar zijn. “Dan kun je geen therapie testen op de gebruikelijke manier. We kunnen met gentherapie het ontbrekende gen wel in het oog brengen. Maar bij sommige erfelijke oogziekten blijken de netvliescellen al tijdens het begin van de ziekte geprogrammeerd te zijn om uiteindelijk dood te gaan. Ook als de cellen gezond lijken, zijn ze kennelijk toch op weg om op termijn af te sterven. Meer onderzoek is nodig om te bepalen voor welke genetische vormen van blindheid dit het geval is.”
Nieuwe mensen ontmoeten
Cremers heeft het afgelopen jaar zijn werkzaamheden al afgebouwd. Momenteel werkt hij nog 2 dagen per week. “Ik kan terugkijken op een mooie carrière”, laat hij weten. “Samen met een groot aantal getalenteerde jonge onderzoekers heb ik onderzoek kunnen opzetten naar genetische defecten. Ik ben er trots op dat dat is gelukt. Met de huidige technologieën kunnen we ongeveer twee derde van de erfelijke oogziekten verklaren. Voor verdere ontdekkingen zijn nieuwe technieken nodig. Het is nu aan mijn collega’s om dat verder uit te bouwen. Zelf ben ik in mijn omgeving betrokken geraakt bij een lokaal project om woningen te verduurzamen. Dat is leuk om te doen en als energiecoach ontmoet ik veel nieuwe mensen. Ik kan daar nu meer tijd in gaan steken.”
Behandeling
Van alle erfelijke oogziekten kan er momenteel slechts 1 worden behandeld met gentherapie: erfelijke retinale dystrofie, welke wordt veroorzaakt door mutaties in het RPE65-gen. De behandeling is in 2021 voor het eerst toegepast in het Oogziekenhuis Rotterdam. Cremers: “Alleen patiënten met een mutatie in beide kopieën van het gen komen er voor in aanmerking. Maar het is een heel dure behandeling, dus het kan alleen als de overheid of ziektekostenverzekeraar het wil betalen.”
Het Raboudumc is inmiddels gestart met een nieuwe experimentele gentherapie, gericht tegen een specifieke vorm van erfelijke retinitis pigmentosa. In 2023 is de eerste patiënt behandeld. De gentherapie wordt gedaan met het RPGR-gen en is onderdeel van een internationale klinische studie, waar ook Amsterdam UMC bij betrokken is.
Expertisecentrum
Cremers doet zijn onderzoek binnen het Expertisecentrum voor Erfelijke Blindheid van Radboudumc. Dat is gespecialiseerd in de ziekte van Stargardt en andere genetische netvliesaandoeningen, choroïderemie, centrale sereuze retinopathie, congenitale amaurose van Leber, de ziekte van Usher en verschillende vormen van retinitis pigmentosa. Het centrum richt zich ook op genetische aspecten van meer voorkomende aandoeningen zoals ouderdomsgerelateerde maculadegeneratie en diabetisch maculaoedeem. Er is samenwerking met onder andere het Amsterdam UMC, Erasmus MC, Rotterdamse Oogziekenhuis en de Stichting Bartiméus.