Iberdomide plus dexamethason heeft in een fase I/II-studie een veelbelovende respons laten zien bij zwaar voorbehandelde patiënten met multipel myeloom, ook bij patiënten die ongevoelig waren voor immunomodulerende middelen. Onderzoeksleider prof. dr. N.W.C.J. (Niels) van de Donk (Amsterdam UMC) licht de bevindingen toe.
Patiënten met triple-class refractair myeloom, oftewel patiënten die zijn behandeld met CD38-antistoffen, een proteasoomremmer en een immunomodulatory drug (IMiD), hebben een slechte prognose. “Voor deze groep patiënten zijn nieuwe middelen nodig”, vertelt prof. dr. Niels van de Donk, internist-hematoloog in het Amsterdam UMC. “Elke volgende therapielijn betekent over het algemeen slechtere uitkomsten en een verhoogd risico op zowel behandeling- als ziektegerelateerde complicaties. Dit is vooral relevant bij oudere patiënten, die vaker niet-myeloomgerelateerde comorbiditeiten hebben.”
CELMoDs
Er zijn veel studies naar nieuwe kandidaten gaande, waaronder bispecifieke antistoffen en CAR T-cellen. Ook de zogenoemde CELMoDs, zoals iberdomide en mezigdomide, staan al een aantal jaren in de belangstelling. CELMoDs binden aan cereblon en daardoor wordt een specifieke set eiwitten – Ikaros en Aiolos genaamd – snel afgebroken. “Dit leidt tot myeloomtumorceldood, zelfs bij myeloom dat resistent is geworden tegen andere therapieën. Ook activeren CELMoDs het immuunsysteem.”
Iberdomide bindt nog specifieker aan cereblon dan pomalidomide en lenalidomide, en is daardoor nog beter in staat om Ikaros en Aiolos af te breken. Van de Donk: “Het middel heeft in vitro een sterke activiteit laten zien, ook bij tumorcellijnen die pomalidomide-refractair zijn. Verder heeft iberdomide synergie aangetoond met dexamethason en andere anti-myeloomtherapieën, waaronder proteasoomremmers en CD38-antilichamen. Dat was al met al de preklinische rationale om iberdomide uit te testen bij zwaar voorbehandelde myeloompatiënten.”
Studieresultaten
In de fase I/II-studie (CC-220-MM-001), die werd uitgevoerd in 42 behandelcentra in Europa, Canada en de Verenigde Staten, werden 197 patiënten die minstens 2 eerdere behandellijnen hadden gehad – waaronder lenalidomide of pomalidomide en een proteasoomremmer – behandeld met iberdomide plus dexamethason. Het ging hierbij om 90 patiënten in een dosisescalatiecohort en 107 in een dosisexpansiecohort.
Patiënten in het dosisescalatiecohort kregen toenemende doseringen oraal iberdomide (0,3-1,6 mg op dag 1-21 van elke cyclus) plus oraal dexamethason (eenmaal per week 40 mg of 20 mg indien leeftijd >75 jaar). In het dosisexpansiecohort werden patiënten geïncludeerd die ten minste 3 eerdere behandellijnen hadden gekregen en refractaire ziekte hadden na 3 klassen (immunomodulerende middelen, proteasoomremmers en CD38-antistoffen). Zij kregen de aanbevolen fase II-dosis.
In het dosisescalatiecohort bleek het totale responspercentage (ORR) 32% (29 van de 90 patiënten) voor alle doses; de maximaal tolereerbare dosis werd hierbij niet bereikt. In het dosisexpansiecohort was de ORR 26% (28 van 107 patiënten). “De toxiciteit was bovendien gunstig”, licht Van de Donk toe. “Er trad weinig hematologische en non-hematologische toxiciteit op, zoals neuropathie, diarree, duizeligheid of vermoeidheid.”
Het bijwerkingenprofiel lijkt hiermee gunstiger dan dat van lenalidomide en pomalidomide. “Iberdomide wordt toegediend als een enkele enantiomeer, een S-isomeer. Dit in tegenstelling tot lenalidomide en pomalidomide, wat mengsels van R- en S-isomeren zijn”, legt Van de Donk uit. “We vermoeden dat R-isomeren verantwoordelijk zijn voor een aantal bijwerkingen, zoals slaperigheid. Dit is mogelijk een verklaring voor het mildere bijwerkingenprofiel van iberdomide.”
Nieuwe studies
Het blijkt dat iberdomide dus niet alleen in het lab, maar ook in de kliniek effectief is. Op basis van dit bewijs is inmiddels een fase III-studie gestart naar iberdomide in combinatie met daratumumab en dexamethason versus daratumumab plus bortezomib en dexamethason bij patiënten met 1 of 2 voorafgaande therapielijnen. Ook het Amsterdam UMC participeert in de EXCALIBER-RRMM-studie.
Verder is er, mede vanwege het gunstige bijwerkingenprofiel, een onderhoudsstudie gaande. “In deze studie, de EMM26-studie, gaan we na of iberdomide effectief en veilig is als onderhoudsbehandeling na stamceltransplantatie”, vertelt de Amsterdamse hoogleraar. “Het gunstige bijwerkingenprofiel maakt iberdomide bovendien een interessante combinatiepartner. Welllicht in combinatie met bispecifieke antistoffen, om de effectiviteit te vergroten. Dat moeten we de komende jaren gaan uitvinden.”
Referentie:
Lonial S, Popat R, Hulin C, et al. Iberdomide plus dexamethasone in heavily pretreated late-line relapsed or refractory multiple myeloma (CC-220-MM-001): a multicentre, multicohort, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022 Nov;9:e822-e832.