Bij patiënten die vanwege een influenza-infectie op de intensive care zijn opgenomen, is er onvoldoende oog voor de mogelijkheid van een invasieve aspergillose. Resistentie ligt op de loer en de SWAB-richtlijn adviseert combinatietherapie. Gelukkig zijn nieuwe antifungale medicijnen in ontwikkeling, zoals olorofim. Daarnaast is een nauwkeurige PCR-test voor de diagnostiek van mucormycose in ontwikkeling. Dat waren volgens prof. dr. Paul Verweij, lid van de international scientific committee van het congres, enkele hoogtepunten van het negende Trends in Medical Mycology-congres (www.timm2019.org) dat van 11-14 oktober jongstleden plaatsvond in Nice.
Een eerste nieuwe interessante bevinding die tijdens het TIMM-congres werd gepresenteerd, betreft het verband tussen aspergillose en influenza. Specifiek van de patiënten die vanwege influenza op de intensive care (IC) zijn opgenomen, blijkt een verrassend groot aantal een Aspergillus-infectie te hebben. Dat is onder andere gevonden in eerder onderzoek uit Nederland en België.
Bij een deel van die patiënten zijn niet de klassieke risicofactoren voor invasieve aspergillose aanwezig, zoals een hematologische maligniteit met neutropenie. “We merkten in onze studie dat bij hen vaak niet aan een schimmelinfectie wordt gedacht, omdat ze niet in het risicoprofiel passen”, vertelt Verweij, hoogleraar klinische mycologie in het Radboudumc. “Bovendien toont de beeldvorming bij die patiënten geen aanwijzingen voor een schimmelinfectie.”
Onderdiagnostiek van aspergillose
In de IPAFLU-survey, waarvan de uitkomsten tijdens het TIMM-congres zijn gepresenteerd (S15.5), is wereldwijd geïnventariseerd hoe vaak behandelaren denken dat invasieve aspergillose voorkomt en hoeveel diagnostiek plaatsvindt. “Er wordt nogal eens aangenomen dat een klinische verslechtering bij een IC-patiënt met influenza wordt veroorzaakt door een bacteriële superinfectie”, benoemt Verweij een misverstand dat uit dit enquête-onderzoek naar voren kwam. “Intensivisten denken onvoldoende aan aspergillose als mogelijke complicatie. Er moet meer gerichte diagnostiek naar Aspergillus gedaan worden.”
Daarnaast toonde de IPAFLU-survey een grote regionale variatie in de gerapporteerde incidentiecijfers. Terwijl 57% van de Europese respondenten meldde ≥ 1 patiënt met invasieve aspergillose gezien hebben, was dit het geval bij slechts 17% van de Amerikaanse (p < 0,001) en bij 36% van de respondenten uit andere landen (p = 0,007). Het verband tussen Aspergillus en influenza is tevens onderzocht in studies uit Pakistan en India. In de studie uit Pakistan (P285) had maar liefst 31% (5/16) van de IC-patiënten met influenza een invasieve aspergillose. In de studie uit India (P289) had 27,5% klassieke risicofactoren. Van hen had 12,2% (12/98) een invasieve aspergillose.
Er wordt momenteel uitgezocht welke niet-klassieke risicofactoren ten grondslag kunnen liggen aan invasieve aspergillose. Mogelijkheden zijn lokale schade door het influenzavirus in de trachea en bronchus, een effect van het virus op de afweer tegen Aspergillus en het gebruik van corticosteroïden en oseltamivir.
De boodschap van deze onderzoeken is: bij influenza-patiënten op de IC moet niet alleen aan een bacteriële superinfectie, maar ook aan een schimmel gedacht worden. De Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid (SWAB) heeft vorig jaar een ‘alert’ uitgestuurd om diagnostiek te doen, laat de hoogleraar uit Nijmegen weten. “Als dat niet mogelijk is, dan wordt antifungale profylaxe aanbevolen bij patiënten die tijdens het griepseizoen met influenza op de IC opgenomen worden.”
Combinatie- of monotherapie?
Los van het feit dat er weinig evidence is voor schimmelprofylaxe in de IC-setting, kent het preventieve gebruik van antimicrobiële middelen een ander welbekend probleem: het risico op resistentieontwikkeling. Een van de doelstellingen van stewardship is om het ontstaan van resistente stammen te voorkomen. Tijdens het TIMM-congres heeft Verweij hierover een lezing gehouden (S18.2).
De huidige SWAB-richtlijn adviseert om bij verdenking op een invasieve aspergillose combinatietherapie van voriconazol/isavuconazol plus een echinocandine van liposomaal amfotericine-B te geven, bedoeld om meteen de resistente gevallen te dekken. Verweij heeft de indruk dat veel centra worstelen met dit beleid, omdat hierdoor veel onnodige combinatiebehandelingen gegeven worden. Bij surveillance-onderzoek blijkt in de academische ziekenhuizen ongeveer 15% van de Aspergillus-schimmels resistent te zijn. Dat betekent dat bij 85% van die patiënten geen combinatietherapie nodig is. Het gaat echter om een grove schatting, want alle isolaten worden meegescreend op resistentie, dus ook schimmels die zijn gekweekt bij patiënten zonder een klinisch manifeste infectie. Desalniettemin vindt Verweij dat deze percentages een indicatie over de achtergrondprevalentie van resistentie geven.
Om overbehandeling te voorkomen, is in het LUMC te Leiden een algoritme opgesteld op grond waarvan relatief weinig zieke personen met voriconazol monotherapie zouden kunnen starten (P095). Patiënten met bijvoorbeeld beademing, neutropenie, een hematologische maligniteit die niet onder controle is, systemisch gebruik van immunosuppressiva en doorbraak bij profylaxe ontvingen wel combinatietherapie. Hoewel het aantal patiënten dat volgens dit algoritme behandeld wordt nog beperkt is, lijkt het een werkzame benadering te zijn.
Problemen bij het vaststellen van resistentie
Het vaststellen van resistentie bij invasieve aspergillose wordt bemoeilijkt door meerdere problemen. Doordat de resistentie vanuit het milieu afkomstig is, is het moeilijk op voorhand te bepalen wie een resistente infectie heeft. In een eerdere studie hebben Verweij en collega’s gevonden dat als het regime wordt opgeschaald op basis van de kweekuitslag en gevoeligheidsbepaling (MIC-test), dat waarschijnlijk te laat is. Daarom is er in Nederland voor gekozen om te starten met combinatietherapie en op het moment dat geen resistentie aanwezig blijkt te zijn, het beleid te de-escaleren. In een lopende studie van eigen bodem (Azorman-studie, gecoördineerd door Erasmus MC, Rotterdam) wordt bekeken of bij hematologische patiënten op basis van vroege PCR-resistentiemarkers veilig met voriconazol monotherapie gestart kan worden.
Een ander probleem bij het vaststellen van resistente invasieve aspergillose is het feit dat de meeste beschikbare diagnostische mogelijkheden, zoals de veelgebruikte galactomannan-test, geen informatie over resistentie geven. De kweek wel, maar die is vaak negatief. Bovendien duurt het lange tijd voordat een kweek positief is en de gevoeligheid bekend is. De PCR-test is momenteel de beste optie, maar die blijkt vaak ook geen uitsluitsel te kunnen geven, omdat die test niet zo gevoelig is voor de detectie van resistentiemutaties. “Bij 30-50% van de patiënten krijg je geen antwoord op de vraag of er resistentiemarkers aanwezig zijn”, schat Verweij. “Om de stewardship te verbeteren, zijn betere tests nodig om snel en met een grote gevoeligheid resistentie te kunnen aantonen. Een test die sterk in opkomst is, is de ‘lateral flow’–test: een soort zwangerschapstest voor een Aspergillus-antigeen. Met die test weet je binnen een half uur of het antigeen aanwezig is in broncho-alveolaire (BAL)-vloeistof. Dat zou een geschikte test zijn om vroegtijdig na het vaststellen van influenza te bekijken of er sprake is van een Aspergillus-infectie.”
Nieuwe antifungale medicijnen
Gezien het wereldwijde resistentiemonster is het goed nieuws dat meerdere antifungale medicijnen in ontwikkeling zijn. Een van die medicijnen is olorofim, dat een nieuw werkingsmechanisme heeft. Daar zijn momenteel enkele fase II-studies naar gaande. “De gedachte is steeds meer dat dit medicijn de eindstreep gaat halen”, laat Verweij weten. “Het is interessant, omdat het effectief is tegen infecties met Scedosporium en Lomentospora prolificans. Vooral de laatstgenoemde infectie is vrijwel onbehandelbaar. Daarnaast is olorofim effectief tegen azoolresistente aspergillose en endemische schimmelinfecties, zoals coccidioïdomycose. Het is belangrijk dat we voor die infectie nieuwe medicijnen krijgen, omdat we daarbij vaak vastlopen in de behandeling, zeker bij cerebrale infecties, maar ook bij patiënten die niet meer opgenomen zijn en voor wie de azolen geen orale alternatieven zijn. Bovendien kan olorofim oraal gegeven worden en lijkt het middel goed verdragen te worden.”
Nauwkeurige test voor mucormycose
Ook op gebied van mucormycose was er tijdens dit TIMM-congres interessant nieuws. Mucormycose komt in Nederland slechts sporadisch voor, maar deze infectie verloopt altijd zeer ernstig en is lastig te behandelen. De huidige diagnostiek van mucormycose is suboptimaal, geeft Verweij aan: “Geen van de momenteel beschikbare markers kan gebruikt worden om die schimmel aan te tonen. De galactomannan-test is voor Aspergillus en bèta-d-glucan pikt vele schimmels op, maar geen Mucorales, dus mucormycose kun je niet op die manier diagnosticeren.”
In enkele lopende studies wordt de PCR-test gevalideerd voor de diagnostiek van mucormycose. In de ModiMucor-studie uit Frankrijk (P326) is bij 250 patiënten in het bloed gezocht naar Mucorales-DNA. De PCR-test had een hoge specificiteit (89,2%) en een vrij hoge sensitiviteit (74,5%). Dat lijkt volgens Verweij een doorbraak in de diagnostiek van deze infectie. “Interessant is dat een aantal patiënten niet een klinisch manifeste mucormycose ontwikkelden, maar wel een positieve PCR-uitslag hadden. De vraag is of de PCR-test het fout heeft of dat de schimmel wel in de long zit, maar die mensen uiteindelijk niet een klinische infectie ontwikkelen.” Verweij denkt dat het laatste het geval is.