Arts-microbioloog/parasitoloog Matthew McCall (Radboudumc, Nijmegen) is als onderzoeker betrokken bij de ontwikkeling van een vorm van malariavaccinatie waarbij gebruik wordt gemaakt van een genetisch verzwakte malariaparasiet. De eerste resultaten zijn veelbelovend.
De 2 op dit moment meest gebruikte malariavaccins maken gebruik van een stukje van een eiwit van de malariaparasiet. “Ze werken allebei ook, maar toch niet zo effectief als we zouden wensen”, zegt McCall. “Daarom is een paar jaar geleden het idee ontstaan om gezonde vrijwilligers te immuniseren door middel van geïnfecteerde muggenbeten in combinatie met toediening van het anti-malariamiddel chloroquine. Die strategie leek interessant. Het gaf aanleiding terug naar de tekentafel te gaan voor de ontwikkeling van een vaccin gebaseerd op de hele parasiet, in plaats van een stukje van een eiwit ervan.”
Om dit veilig te kunnen doen, moest de parasiet wel eerst genetisch worden verzwakt. Dit leidde tot GA1, de ‘genetically attenuated’ parasiet, waarin 2 genen werden verwijderd. Immunisatie met deze zogenoemde ‘kreupele’ parasiet was veilig – het gaf zelf geen doorbraakinfecties in het bloed – maar resulteerde vervolgens slechts bij 1 van de 8 vrijwilligers in bescherming tegen een echte malaria-infectie.
Van GA1 naar GA2
De achterliggende theorie is helder. Door de muggenbeet bereikt de kreupele parasiet gewoon de lever. De uitgeschakelde genen zorgen ervoor dat de parasiet zich daar niet verder kan ontwikkelen en dus ook niet meer in de bloedbaan terecht kan komen om zelf ziekteverschijnselen te veroorzaken. Intussen leert het afweersysteem van de mens wel hoe een malariaparasiet in de lever eruitziet, zodat het bij een echte malaria-infectie zelf kan ingrijpen.
Bij GA1 bleek dit dus onvoldoende te werken, waarschijnlijk omdat die zó kreupel is en zijn ontwikkeling in de lever zo vroegtijdig wordt afgebroken dat dit te weinig afweer opwekt. Maar verder onderzoek leidde tot een tweede generatie genetisch verzwakte parasiet, GA2, die iets minder kreupel is en zich iets langer doorontwikkelt in de lever. Toepassing daarvan op 9 gezonde vrijwilligers, leidde tot een veel beter resultaat, waarover inmiddels is gepubliceerd in the New England Journal of Medicine.1 “Het afweersysteem reageert nog gewoon op alle andere genen die na de muggenbeet tot het einde van de leverontwikkeling tot expressie komen”, vertelt McCall. “Het gen dat we verwijderd hadden, behoorde niet tot de genen die het afweersysteem nodig heeft om zijn afweerreactie te ontwikkelen. Voor het afweersysteem wil je immers de parasiet zo natuurlijk mogelijk laten zijn.”
8 van de 9
Om hun afweer te trainen werden de vrijwilligers 3 keer gebeten door 50 muggen met de kreupele GA2-parasiet. Vervolgens werden ze geïnfecteerd met een ziekmakende parasiet. 8 van de 9 vrijwilligers bouwden goede bescherming op en kregen dus geen malaria.
Waarom het bij de 9e vrijwilliger niet werkte is nog onduidelijk. “We denken niet dat er iets mis ging met de immunisatie”, vertelt McCall. “We controleerden of de muggen zich goed hadden gevoed met bloed. En we onderzochten ook of ze echt de parasieten bij zich droegen. Er lijkt niets evidents mis te zijn met de afweer van die ene vrijwilliger. De oorzaak zal subtieler liggen, denken we, in een klein deel van de respons waarop we nog geen zicht hebben. Het kan ook zijn dat de cellen van het afweersysteem in een enkel geval 1 of enkele geïnfecteerde cellen toch niet weten te vinden, zodat deze parasieten toch in het bloed komen en zich gaan vermenigvuldigen. Maar 8 van de 9 is nog steeds een veel beter resultaat dan de bescherming die de beide huidige vaccins bieden.”
Zorgvuldige afweging
Gecontroleerde studies als deze met gezonde vrijwilligers doet het Radboudumc al bijna 30 jaar. “Het is altijd weer een afweging, waarbij we moeten aantonen dat de baten voor de gemeenschap als geheel opwegen tegen de – weliswaar zeer goed gecontroleerde – risico’s voor individuele deelnemers”, zegt McCall. “Als dit verantwoord kan, is zulk onderzoek toegestaan bij wilsbekwame personen, ondanks dat zij er zelf geen profijt van hebben. In het geval van dit onderzoek wordt dan weer afzonderlijk getoetst of het toedienen van genetisch gemanipuleerde parasieten voor die personen geen te groot risico oplevert. Ook moet je kunnen aantonen dat geen verspreiding in het milieu zal gaan optreden. Dat ligt niet voor de hand, omdat we immers niet verwachten dat de parasieten doorgroeien. En zelfs als dit zou gebeuren, hebben we in Nederland geen muggen van het type die overdracht mogelijk maken.”
Voor de participerende vrijwilligers golden duidelijke inclusiecriteria. Ze moesten in goede gezondheid verkeren en niet recent in malariagebied zijn geweest. Reizen was niet toegestaan tijdens de onderzoeksperiode. Deelnemers waren tussen de 18 en 35 jaar en mochten geen bloeddonor zijn, zwanger zijn of borstvoeding geven. Voorafgaand aan de inclusie werden ze via een toets getest op hun begrip van de studie. Tijdens de infectieperiode mochten ze niet intensief sporten, omdat dit tot weefselschade in de spieren kan leiden die kan worden verward met weefselschade aan het hart. Ze mochten geen afweeronderdrukkende medicatie gebruiken.
Vervolg
“Het was een ‘proof of concept’-studie, maar geen praktisch toepasbare vaccinatiestrategie”, vertelt McCall. “Daarvoor moeten nu vervolgstappen worden gezet. Een Amerikaans bedrijf heeft een laboratorium om parasieten te kweken, aan muggen te voeren en die dan te dissecteren om de parasiet uit de speekselklieren te halen. We hebben hiermee met GA1 al ervaring opgedaan voor intraveneuze toediening, Daar gaat nu een studie starten met genetisch gemanipuleerde parasieten die sterk lijkt op de studie die wij hebben gedaan.” Een stap die al is gezet in het LUMC door de hoofdonderzoeker van de GA2 trial, is onderzoek om te bepalen of eenmalige toediening volstaat, zodat de vrijwilligers niet driemaal hoeven te worden geïnfecteerd. De uitkomst daarvan was positief en is al gepubliceerd.2
Vooralsnog blijft een belangrijke onduidelijkheid bestaan, stelt McCall: “We hebben al een paar keer gezien dat een vaccin bij gezonde vrijwilligers goed werkt, maar bij de kinderen in Afrika voor wie het bedoeld is toch minder. Misschien is hun afweersysteem nog onvoldoende matuur. Of heeft een eerdere malaria-infectie al gezorgd dat het vaccin minder goed kan aangrijpen. Daarnaast kunnen ondervoeding en co-infecties het immuunsysteem verzwakken. Verder bestaat in Afrika een grote diversiteit aan parasietstammen. Ook deze kant van de zaak is dus een punt van aandacht voor ons. We moeten hiervoor aanvullende immunologische strategieën ontwikkelen. Hiernaar wordt veel onderzoek gedaan, ook via het consortium waarin we samenwerken met collega’s uit Leiden. Ook is er onderzoek naar de mogelijkheid om verschillende parasietstammen bij elkaar te brengen in 1 vaccin. Maar als ondertussen de proeven met een GA2-achtige parasiet als vaccin veilig blijken te zijn, kan dat al toegepast worden.”
Referenties:
- Lamers O, Franke-Fayard B, Koopman J, et.al. Safety and efficacy of immunization with a late-liver-stage attenuated malaria parasite. New Engl J Med. 2024;391:1913-23.
- Roozen G, Van Schuijlenburg R, Hensen A, et.al. Single immunization with genetically attenuated Pf∆mei2 (GA2) parasites by mosquito bite in controlled human malaria infection. Nat Med. 2025;31:218-22.