Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum hebben in preklinisch onderzoek een mogelijke nieuwe behandelstrategie ontwikkeld voor TP53-deficiënte acute lymfatische leukemie (ALL), een subtype dat vaak slecht reageert op bestaande behandelingen. De onderzoekers ontrafelden bovendien het werkingsmechanisme van deze aanpak, wat aanknopingspunten biedt voor vervolgonderzoek naar bestaande geneesmiddelen.
De studie richtte zich op TP53-deficiënte ALL, waarbij de p53-route voor celdood niet meer functioneert. De onderzoekers onderzochten het effect van de DHODH-remmer orludodstat, die de aanmaak van nucleotiden en de energiehuishouding van de cel verstoort. Op basis van een drugscreen combineerden zij orludodstat met de ATR-remmer berzosertib. Die combinatie bleek effectief tegen leukemiecellen in celmodellen en muizen, ongeacht de TP53-status.
Om het werkingsmechanisme te achterhalen analyseerden de onderzoekers veranderingen in transcriptie en metabolisme. De metabole verstoring activeerde de integrated stress response, wat leidde tot aanmaak van de transcriptiefactor ATF4. Hoewel ATF4 cellen normaal helpt zich aan tijdelijke stress aan te passen, leidde langdurige activatie door de combinatietherapie tot ferroptose, een vorm van geprogrammeerde celdood.
Volgens de onderzoekers biedt dit inzicht een basis om bestaande, al goedgekeurde geneesmiddelen die dezelfde stressroute beïnvloeden verder te onderzoeken en uiteindelijk sneller naar de klinische praktijk te vertalen.
Bron: