In het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht heeft neuro-oncoloog dr. Jasper van der Lugt zich gespecialiseerd in hersentumoren, en richt het onderzoek van kinderoncoloog dr. Reineke Schoot zich op solide tumoren bij kinderen en adolescenten. Zij vertellen over nieuwe ontwikkelingen in hun vakgebieden en het doen van onderzoek.
Medicijnstudies in de kinderoncologie vinden vrijwel altijd in internationaal verband plaats, vertelt Schoot: “Dat komt omdat er veel minder patiënten zijn. Dat is een verschil met de oncologie voor volwassen patiënten, waar veel op nationaal niveau gebeurt. Vanuit het Prinses Máxima Centrum werken we ook veel samen binnen Nederland, met universitair medische centra zoals het UMC Utrecht. Rond sarcomen is er intensieve samenwerking met het NKI/AvL en het LUMC. Voor de bottumoren, ewing- en osteosarcoom, werken we op basis van protocollen van 1 gecombineerde internationale tumorwerkgroep met onder meer medisch oncologen en kinderoncologen.”
Voor de neuro-oncologie is de doelgroep nog kleiner dan voor de solide tumoren. Dus ook Van der Lugt is erg afhankelijk van internationale samenwerking. “Dat gebeurt niet alleen binnen Europa maar ook trans-Atlantisch, waardoor studies nog sneller van de grond kunnen komen. Onderzoek naar hersentumoren en naar solide tumoren zijn nu nog gescheiden werelden, maar er zijn zeker raakvlakken. Dus ook die samenwerking kan in de toekomst op gang komen.”
Andere opzet studies
Een van de ontwikkelingen in het vakgebied van Schoot is verandering van het landschap van klinische trials. Traditioneel worden eerst vroege-fasestudies gedaan en daarna een, vaak gerandomiseerde, fase III-studie. Vroege-fasestudies zijn met patiënten met (eerste, tweede, derde …) recidief, fase III meestal bij een eerstelijnsbehandeling van een ziekte. “Maar we gaan toe naar mogelijkheden om ook vroege-fasestudies in de frontline te kunnen doen. Ook met patiënten met goede prognoses, afhankelijk van het te onderzoeken medicijn en reeds bestaande literatuur.”
Bovendien wordt langetermijnfollow-up gebruikelijker bij studies en richten studies zich vaker op andere eindpunten, ziet Schoot: “Voorheen gebruikten we vaak de objectieve responsratio. Steeds vaker kijken we nu ook naar ‘event free survival’ of ‘progression free survival’ als primair eindpunt, om scherper toe te werken naar werkzame medicijnen. Ook wordt het steeds gebruikelijker om patiënt-gerapporteerde uitkomsten als meetinstrument te gebruiken. Dit zijn allemaal veranderingen die ten goede komen aan de patiënt.”
Van der Lugt doet onder meer onderzoek naar nieuwe behandelmethoden, met speciale aandacht voor immunotherapie. Daarmee zijn bij kinderen nog geen grote doorbraken bereikt, maar de behandeling wordt wel gezien als veelbelovend. “Er zijn steeds meer studies om met immunotherapie heel gericht hersentumoren te behandelen. Van bijvoorbeeld CAR T-studies kunnen we onderzoeken wat daarvan interessant is om toe te passen bij kinderen. In tegenstelling tot behandeling bij volwassenen hebben wij daarbij de vrijheid om eigen academische producten te ontwikkelen. Daarmee maken we denk ik een flinke stap vooruit voor de kinderoncologie in het algemeen. We kunnen ons de komende jaren richten op de vraag of dit geschikt is voor onze patiënten en hoe we dit verder kunnen brengen.”
Vertraging in processen
Een van de doelen in het onderzoek is volgens Schoot om nieuwe middelen te introduceren om daarmee de belasting van chemotherapie te verminderen. Maar introductie van nieuwe middelen verloopt bij kinderen altijd trager, mede doordat de doelgroep heel klein is en daardoor minder interessant voor geneesmiddelenfabrikanten. “Bovendien hebben wij extra vertraging om een nieuw middel bij kinderen te kunnen gebruiken. Studies voor de juiste evidence bij kinderen worden namelijk later gestart. De vertraging is bij elkaar soms wel 10 tot 15 jaar, als er überhaupt al een studie komt bij kinderen. Dat is een groot knelpunt in de kinderoncologie.”
Het is voor farmaceuten niet kosteneffectief om te investeren in een kleine doelgroep. De kosten per patiënt zijn hoog en de doorlooptijd is langer. En als er eenmaal een indicatie is, kost het nog veel tijd en energie om de vergoeding in elk land voor elkaar te krijgen. Schoot: “Er is inmiddels wet- en regelgeving, zowel in de VS als in Europa, om toch medicijnontwikkeling voor kinderen te stimuleren. Helaas heeft dat nog onvoldoende succes. Vanuit kleine biotechbedrijven ontstaan wel bijvoorbeeld nieuwe therapieën voor extreem zeldzame tumoren.”
Laaggradige tumoren
Als ontwikkeling op het gebied van hersentumoren noemt Van der Lugt de introductie van nieuwe middelen voor laaggradige tumoren. Deze patiënten hebben een goede prognose maar wel hoge kans op langdurige morbiditeit. Voor de behandeling ervan zijn de afgelopen jaren nieuwe middelen geregistreerd bij de EMA in Europa en de FDA in de VS. “Dat is best uniek voor de kinderoncologie, het heeft het behandelveld echt veranderd voor deze patiënten. Afgelopen april is tovorafenib geregistreerd voor behandeling van pediatrische laaggradige gliomen. En 2 jaar geleden zijn dabrafenib en trametinib geregistreerd, allebei voor laaggradige gliomen met een BRAF V600-mutatie. Deze doelgerichte behandelingen leiden tot betere progressievrije overleving dan standaard chemotherapie. Ook geven ze meer tumorrespons en is de behandeling minder toxisch. Farmaceuten zien nu dat ze een medicament voor kinderen geregistreerd kunnen krijgen. Dat is goed voor het veld van hersentumoren.”
Voor hooggradige tumoren is het lastiger om een middel te ontwikkelen, stelt Van der Lugt. Er zijn nog geen doorbraken, maar wel meer studies dan voorheen. Bijvoorbeeld met MRI-gestuurde focused ultrasound, een onderzoeksproject van Van der Lugts collega dr. Dannis van Vuurden en prof. Peter Luijten van het UMC Utrecht. “Met deze methode kun je selectief de bloed-hersenbarrière van een primaire hersentumor opentrillen. Dat versterkt de opname van medicijnen, bijvoorbeeld antilichamen. We kunnen dan wellicht ook gaan denken aan toepassing van medicijnen die tegen solide tumoren worden gebruikt. Deze technologie is nog in de onderzoeksfase, maar is dus een positieve ontwikkeling.”
Uitdaging
Van der Lugt hoopt dat immunotherapie de komende jaren een grotere rol zal gaan spelen in de neuro-oncologie. De vraag is nog wel hoe nieuwe medicamenten en combinatietherapieën voor kinderen beschikbaar kunnen komen. “Dat is nog niet helder. Combinatietherapieën zijn belangrijk bij kinderen, maar het is moeilijk om een middel in combinatie te gaan gebruiken met andere middelen. We willen ons daarom inspannen richting farmaceutische bedrijven om dat voor elkaar te krijgen.”
Schoot vult daarbij aan: “Ook regulerende instanties beginnen dit te zien. Zo is een enkel middel om een bepaalde genetische verandering te remmen vaak niet sterk genoeg om de kanker onder de duim te krijgen. Dus er komen steeds meer combinatiebehandelingen.”
Internationaal platform voor studies
Reineke Schoot werkt met het internationale samenwerkingsverband EpSSG (The European paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group) aan het ontwikkelen van ‘Octopus’, een platform voor wekedelensarcomen: “We willen daarmee, op basis van biologische rationale, studies doen met innovatieve combinatiebehandelingen of nieuwe middelen in combinatie met chemotherapie. Zo hopen we nieuwe therapieën te kunnen introduceren. Ik denk dat een internationaal platform een belangrijke manier is om internationale onderzoekers te laten samenwerken en meerdere kwalitatief goede studies efficiënt op te zetten. Dat is belangrijk om verandering te brengen in het huidige landschap om nieuwe therapieën te ontwikkelen.”