Op weg naar mRNA-therapie en fotodynamische therapie voor de behandeling van ovariumcarcinoom

Delen via:

Epitheliaal ovariumcarcinoom is de meest dodelijke gynaecologische maligniteit in Nederland. Het is een sluipmoordenaar omdat het pas in een laat stadium klachten geeft. Derhalve is het in de meeste gevallen reeds in een vergevorderd stadium dat de diagnose wordt gesteld. De behandeling bestaat in dat geval uit debulking chirurgie en adjuvante chemotherapie. Ondanks deze behandeling is de mediane overleving bij een hoogstadium ovariumcarcinoom slechts 2,5 jaar en de vijfjaarsoverleving bedraagt 20-60%. Dit is in de afgelopen decennia nauwelijks toegenomen. In mijn proefschrift Novel Strategies for the Targeted Treatment of Ovarian Cancer ben ik op zoek gegaan naar nieuwe invalshoeken voor de behandeling van het ovariumcarcinoom.

Fotocredit: Theo Hafmans Fotografie

In het eerste deel van mijn proefschrift heb ik me gericht op het ontwikkelen van een effectief drug delivery system voor de afgifte van oligonucleotiden, in het bijzonder mRNA. De cellulaire opname van deze moleculen is namelijk zeer beperkt. Tevens is mRNA zeer instabiel en wordt het snel afgebroken. Daarom moet het beschermd worden. Hiervoor heb ik gebruikgemaakt van celpenetrerende peptiden (CPP’s). Dit zijn peptiden die in staat zijn om moleculen over het celmembraan in de cel te brengen. Hiervoor worden ze covalent gekoppeld of ze worden – zoals in mijn onderzoek – verpakt in nanodeeltjes middels elektrostatische interactie.

PepFect14 nanoparticles

De opname van verschillende CPP’s heb ik in 3D-tumormodellen getest. Tevens heb ik onderzocht hoe CPP’s opgenomen werden in primair tumorweefsel dat met behoud van morfologie in het lab tot zeven dagen lang gekweekt werd. Uiteindelijk bleek het CPP PepFect14, een cationisch CPP met stearinezuur vetstaart, het meest effectief in de transfectie van mRNA. In een in-vitrokweek liet een commerciële lipidenformulatie efficiëntere transfectie zien. Echter, naarmate een complexer model werd gebruikt – 3D-tumorkweek, primaire tumorkweek, of invivomuismodellen, lieten de PepFect14 nanoparticles betere mRNA-transfectie zien ten opzichte van de standaard lipidenformulatie.

Fotodynamische therapie

In het tweede deel van mijn proefschrift heb ik me gericht op fotodynamische therapie. Hierbij worden lichtgevoelige moleculen op de tumor aangebracht en door een nabij-infrarood licht beschenen. Daardoor ontstaan zuurstofradicalen, wat resulteert in necrose of apoptose van de maligne cellen. Aangezien ovariumcarcinoom in veel gevallen niet metastaseert tot buiten de buikholte, zou het theoretisch mogelijk zijn om tijdens debulking chirurgie fotodynamische therapie toe te passen. Echter, gezien de aspecifieke binding van de huidige fototoxische moleculen kan dit tot forse nevenschade leiden. Met dit project wilde ik daarom de binding van het fototoxische molecuul IRDye 700DX specifieker en effectiever maken.

Hoogste celdood

Initieel is IRDye 700DX hiervoor gekoppeld aan een single-domain antibody (sdAb) tegen de epidermale groeifactorreceptor. Deze receptor wordt vaak tot overexpressie gebracht in ovariumcarcinoom. Zoals verwacht liet dit efficiënte binding zien. De complexen bleven echter gesitueerd aan het celmembraan. Derhalve werd ook een CPP aan het construct gekoppeld. Dit resulteerde in een hogere opname ten opzichte van de constructen zonder gekoppeld CPP. Tot onze verbazing leidde de hogere opname echter niet tot hogere effectiviteit en lieten de sdAB-IRDye 700DX de hoogste celdood zien in vitro.

DARPin-IRDye 700DX-constructen

Als laatste heb ik IRDye 700DX gekoppeld aan een designed ankyrin repeat protein (DARPin) dat bindt aan het epitheliale celadhesiemolecuul (EpCAM). Evenals antilichamen zijn DARPins zeer specifiek en hebben een hoge bindingsaffiniteit tegen geselecteerde epitopen, maar zijn ze ongeveer vele malen kleiner dan antilichamen. Ik liet zien dat deze DARPin-IRDye 700DX-constructen efficiënt en zeer specifiek binden aan EpCAM-expresserende ovariumcarcinoomcellen. Dit is aangetoond in zowel in-vitro- als in-vivostudies en tevens in primair tumorweefsel.

De Promotie

Dirk van den Brand promoveerde op 31 mei 2021 aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Zijn proefschrift getiteld Novel Strategies for the Targeted Treatment of Ovarian Cancer kwam tot stand onder begeleiding van prof. dr. Roland Brock, prof. dr. Leon Massuger en dr. Wouter Verdurmen. Dirk is in opleiding tot gynaecoloog aan het Radboudumc en momenteel werkzaam in het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen.

Liquid biopsies om longkanker op te sporen en te monitoren

dec 2021 | Longoncologie

Lees meer over Liquid biopsies om longkanker op te sporen en te monitoren

MTB vertaalt tumoreigenschappen naar optimale behandeling

dec 2021 | Longoncologie

Lees meer over MTB vertaalt tumoreigenschappen naar optimale behandeling

Veel leren van wakkere hersenoperaties

dec 2021 | Chirurgie, Neuro-oncologie

Lees meer over Veel leren van wakkere hersenoperaties

“De juiste dosis voor elk kind”

dec 2021 | Kinderen

Lees meer over “De juiste dosis voor elk kind”

FDA keurt pembrolizumab goed voor adjuvante behandeling stadium IIB/IIC-melanoom

dec 2021 | Dermato-oncologie, Immunotherapie

Lees meer over FDA keurt pembrolizumab goed voor adjuvante behandeling stadium IIB/IIC-melanoom

Naar een persoonlijke behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom

dec 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Naar een persoonlijke behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

2 nov 2021 om 20:00 | Chirurgie, Dermato-oncologie

Lees meer over Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

Video’s: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

22 sep 2021 | Longoncologie

Lees meer over Video’s: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

21 sep 2021

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

8 feb 2021

Lees meer over Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

27 jan 2021 om 20:30

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

Hematologie in beeld

3 nov 2020

Lees meer over Hematologie in beeld

Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

3 nov 2020 om 19:30

Lees meer over Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

Anemie – differentiaaldiagnostiek en morfologie

3 nov 2020 om 21:00

Lees meer over Anemie – differentiaaldiagnostiek en morfologie

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Subgroepanalyse: bij hersenmetastasen T-DXd effectiever dan T-DM1

Lees meer
Lees meer over Subgroepanalyse: bij hersenmetastasen T-DXd effectiever dan T-DM1

Combinatiebehandeling met neratinib effectief bij HER2-gemuteerd mammacarcinoom

Lees meer
Lees meer over Combinatiebehandeling met neratinib effectief bij HER2-gemuteerd mammacarcinoom

Nivolumab plus ipilimumab geeft duurzame respons bij borstkanker met veel mutaties

Lees meer
Lees meer over Nivolumab plus ipilimumab geeft duurzame respons bij borstkanker met veel mutaties

Pyrotinib plus chemotherapie effectief bij voorbehandeld HER2+ mammacarcinoom

Lees meer
Lees meer over Pyrotinib plus chemotherapie effectief bij voorbehandeld HER2+ mammacarcinoom

CDK7-remmer mogelijk nieuwe optie bij CDK4/6-resistent mammacarcinoom

Lees meer
Lees meer over CDK7-remmer mogelijk nieuwe optie bij CDK4/6-resistent mammacarcinoom

Switchen naar fulvestrant-palbociclib bij ESR1-mutatie verbetert PFS

Lees meer
Lees meer over Switchen naar fulvestrant-palbociclib bij ESR1-mutatie verbetert PFS

Adjuvant metformine heeft geen effect op vroegstadium borstkanker

Lees meer
Lees meer over Adjuvant metformine heeft geen effect op vroegstadium borstkanker

Pembrolizumab biedt voordeel bij TNBC met PD-L1 combined positive score ≥ 10

Lees meer
Lees meer over Pembrolizumab biedt voordeel bij TNBC met PD-L1 combined positive score ≥ 10

PI3K-signaalroute belangrijk bij tamoxifen-geassocieerd endometriumcarcinoom

Lees meer
Lees meer over PI3K-signaalroute belangrijk bij tamoxifen-geassocieerd endometriumcarcinoom

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

Neuropathische pijn na chemotherapie

feb 2020

Lees meer over Neuropathische pijn na chemotherapie