Pembrolizumab optimaler doseren en er korter mee behandelen

De geplande interimanalyse van de Dedication-1 studie laat zien dat een verminderde dosering van pembrolizumab bij niet-kleincellig longkanker even effectief is als de standaarddosering. De studie wordt nu verder afgerond om te komen tot een definitief resultaat. In het verlengde van de Dedication-trial start binnenkort de DIDaC-studie, om te onderzoeken of immuuntherapie korter kan worden gegeven met dezelfde uitkomsten. Hoogleraar Longziekten Michel van den Heuvel (UMC Utrecht) is ervan overtuigd dat de combinatie van deze 2 studies voor de Nederlandse richtlijn en ook internationaal enorme impact gaat hebben.

De basis voor de DEDICATION-1-studie is dat tot op heden beperkte data bestaan over de optimale dosering van pembrolizumab. Omdat dit middel al sinds 2016 voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker wordt toegepast, is dit tamelijk opvallend. “Pembrolizumab werd sinds 2013/2014 ook al in trials toegepast”, vertelt Van den Heuvel. “Bij de eerste studie zijn verschillende doses uitgeprobeerd die waren gebaseerd op lichaamsgewicht. Hieruit kwam dat 2 mg/kg de dosis was voor de verdere ontwikkeling van het medicijn. Bij de registratiestudies is vanwege praktische redenen gekozen voor 200 milligram onafhankelijk van lichaamsgewicht, maar dit is geen heel weloverwogen beslissing geweest. Het is onder andere gebaseerd op de receptorbezetting en dit zegt niet veel over de effectiviteit. Bovendien heeft niet iedereen hetzelfde lichaamsgewicht.”

Voor de behandelaars was dan ook al snel duidelijk dat achter deze dosisbepaling weinig ratio zat. “Toen ik in Nijmegen ging werken, werd daar net begonnen met pembrolizumab”, vertelt Van den Heuvel verder. “Vanuit de apotheek werd toen al direct nagedacht over de mogelijkheid van dosisaanpassing. Er was duidelijk een mogelijkheid om binnen de veiligheidsmarges de dosis te optimaliseren.”

Verminderde dosering

Daarmee was de basis gelegd voor de DEDICATION-1-studie. De primaire uitkomstmaat hiervan is de non-inferioriteit wat betreft de algehele overleving van een verminderde dosering ten opzichte van de standaarddosering. De resultaten van een interimanalyse toonden aan dat het verschil in eenjaars algehele overleving tussen beide studiearmen beperkt bleef tot 2,7%. Omdat het stopcriterium op 10% was gesteld, betekende dit dat de studie kon worden voortgezet. 

“We zitten al op 600 geïncludeerde patiënten en hebben er nog 150 nodig”, vertelt Van den Heuvel. “De verwachting is dat we in 2026 klaar zijn en dat we al vrij snel daarna kunnen gaan rapporteren. In de interimanalyse is ook al gekeken naar progressievrije overleving. Er zijn geen aanwijzingen om te denken dat we het op dit punt met de lagere dosering slechter doen. Kwaliteit-van-levenresultaten zullen ook worden gerapporteerd maar waren geen onderdeel van de interimanalyse. We verwachten geen grote verschillen.”

Breed onderzoek

Het onderzoek heeft ook tot doel te bezien of nieuwe testen kunnen worden ontwikkeld om zo vroeg mogelijk te kunnen bepalen bij welke patiënten immuuntherapie wel en niet zal werken. “We hebben een simpel model ontwikkeld voor vroege aanwijzingen voor progressie in het bloed”, vertelt Van den Heuvel. “Dit zal in de Dedication-studie worden gevalideerd. Ook kijken we naar het ctDNA. We verwachten op korte termijn een paper te kunnen publiceren over de analyse van de eerste 100 patiënten. Verder kijken we naar farmacokinetiek en farmacodynamiek. En naar de activatiestatus van het immuunsysteem via DNA-profielen of cellen in het bloed. Plus naar pathologie en naar het microbioom. De darmflora zegt namelijk veel over de manier waarop het immuunsysteem wordt geactiveerd of geïnactiveerd.” 

Op deze gebieden is ook internationaal nog geen test gevalideerd, zegt hij. “We willen echt een eenvoudige testset opleveren die in de kliniek gebruikt zal gaan worden. Het zal een combinatie van testen zijn, omdat één test niet volstaat. We bouwen een biobank en een databank op, die internationaal met jaloezie worden bekeken. Dit onderzoek gaat enorm veel nieuwe inzichten opleveren.”

Korter toedienen

In het logische verlengde van de DEDICATION-1-studie ligt de DIDaC-studie. Hierin wordt onderzocht of immuuntherapie korter kan worden gegeven met dezelfde uitkomsten. “We zijn in Nederland goed in dit soort onderzoeken”, zegt Van den Heuvel. “De Safe Stop-studie bij melanoom is een heel mooi voorbeeld. De basisgedachte is dat we het immuunsysteem activeren en dat we daar ook best op enig moment weer mee kunnen stoppen. Op basis van dit idee heeft Egbert Smit, hoogleraar Longziekten aan het LUMC, een studie geschreven, die samen met VWS en het ZonMw-programma Goed Gebruik Geneesmiddelen verder is uitgewerkt. Hij ligt nu bij de medisch-ethische toetsingscommissie en zal naar verwachting eind dit jaar in een aantal centra van start gaan.”

Patiënten worden hierin gerandomiseerd voor een halfjaar of de standaard 2 jaar immuuntherapie. “De gedachte is: als het in een halfjaar niet werkt, waarom dan doorgaan?”, zegt Van den Heuvel. “Voor deze non-inferioriteitsstudie includeren we 500 patiënten. We beginnen pas na een halfjaar met de randomisatie, dus de patiënten die dan nog geen positief resultaat van de behandeling hebben ervaren, zullen niet worden gevraagd mee te doen.” Het primaire eindpunt is progressievrije overleving.

Grote impact

In de gedachte op een andere manier naar de materie te kijken, valt te leren van hoe in relatie tot vaccinaties wordt gehandeld, stelt Van den Heuvel. “We weten dat het voor influenza noodzakelijk is mensen ieder jaar opnieuw te vaccineren,” zegt hij, “omdat het virus nu eenmaal verandert in de loop van de tijd. Het idee is nu om dit concept ook toe te gaan passen bij oncologie, want onder druk verandert ook de kankercel. De uitkomst van de DIDaC-studie kan best zijn dat die omslag van 2 jaar naar een halfjaar te grofstoffelijk is. Iedere patiënt is immers anders. Met de biobank die we in de DECICATION-1-trial tot onze beschikking hebben, kunnen we hierover ook voor de DIDaC-studie enorm veel leren.”

Sterker nog, stelt hij, beide studies zijn van dusdanig gewicht dat ze richtlijnveranderend zullen zijn en ook internationaal voor klinische verandering zullen gaan zorgen. “Dit is echt indrukwekkend”, zegt hij. “Een zo ambitieus project is in Nederland nog niet eerder gedaan. Niet onbegrijpelijk ook, want het is verre van eenvoudig. We zijn nooit in staat om zo snel als de farmaceutische industrie een studie vol te krijgen. En een internationale studie opzetten om veel meer centra te kunnen betrekken, stuit op grote financiële uitdagingen. In de 4 jaar die wij nodig hebben om aan voldoende patiëntaantallen te komen en dus ons onderzoek te kunnen volbrengen, zullen ongetwijfeld weer nieuwe behandelingen beschikbaar komen. Maar we weten dat ook in studies met nieuwe behandelingen pembrolizumab doorgaans wel als backbone wordt toegevoegd. Dat sterkt ons in de overtuiging dat de uitkomsten van wat we nu aan het onderzoeken zijn hoe dan ook in de toekomst nog uiterst relevant zullen zijn voor de kliniek.”