Proof-of-concept voor aanpak van het enzymatische defect bij erfelijke enzymopathie

Delen via:

Bij de helft van de volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie resulteerde toediening van mitapivat in een snelle toename van het Hb. In de extensiefase hield de respons aan na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De bijwerkingen waren in het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Deze fase II-studie vormt een proof-of-concept voor de aanpak van een enzymatisch defect bij een erfelijke enzymopathie

Pyruvaatkinase-deficiëntie is een autosomaal recessieve enzymopathie in erytrocyten, die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de L- en R-isozymen van pyruvaatkinase (PKLR). Deze genetische veranderingen leiden tot een tekort aan pyruvaatkinase-activiteit in erytrocyten en tot hemolytische anemie. Naast anemie gaat pyruvaatkinase-deficiëntie gepaard met ernstige complicaties, zoals galstenen, pulmonale hypertensie, extramedullaire hematopoiese en ijzerstapeling, inclusief de gevolgen daarvan. Deze complicaties treden op ongeacht de mate van anemie of transfusielast.

Van ondersteunende naar doelgerichte therapie
De huidige behandeling omvat bloedtransfusies en splenectomie, maar zijn alleen maar ondersteunend en kennen risico’s op de korte en lange termijn. Bij een klein aantal patiënten is het gebruik van hematopoietische stamceltransplantatie beschreven, maar dat blijkt aanzienlijke risico’s op graft-versus-host-ziekte en overlijden te geven. Er is geen specifieke ziektemodificerende behandelingen beschikbaar.

Mitapivat (studienaam: AG-348) is een oraal, small molecule allosterische activator van pyruvaatkinase in de erytrocyten. In een dosis-escalatieonderzoek met gezonde vrijwilligers werd een aanvaardbaar veiligheidsprofiel gevonden. Daarnaast trad activatie van de glycolytische pathway op. Deze bevindingen vormen een ondersteuning om mitapivat verder te onderzoeken als een mogelijk doelgerichte behandeling voor pyruvaatkinase-deficiëntie.

Fase II-studie
In deze ongecontroleerde fase II-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van mitapivat geëvalueerd bij 52 volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie die geen bloedtransfusies kregen. Veelvoorkomende bijwerkingen omvatten hoofdpijn en slapeloosheid en traden op bij het starten van het medicijn en waren van voorbijgaande aard. 92% van de hoofdpijnepisodes en 47% van de episodes met slapeloosheid verdwenen binnen zeven dagen. Hemolytische anemie en faryngitis, de meest voorkomende ernstige bijwerkingen, traden beide op bij twee patiënten (4%).

Bij 26 patiënten (50%) nam het Hb met > 1,0 g/dl toe. Onder deze patiënten was de gemiddelde maximale toename 3,4 g/dl. Mediaan duurde het tien dagen totdat het Hb voor de eerste keer met > 1,0 g/dl was gestegen. Bij 20 patiënten (77%) was het Hb met > 1,0 g/dl gestegen bij meer dan helft van de bezoeken gedurende de eerste 24 weken, waarbij tevens markers voor hemolyse verbeterden.

Bij alle 19 patiënten die doorgingen met de extensiefase, bleef de respons behouden na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De Hb-responsen werden alleen waargenomen bij patiënten met minstens één missense PKLR-mutatie en gingen gepaard met de pyruvaatkinase-eiwitspiegel in de erytrocyten op baseline.

Proof-of-concept
In deze fase II-studie ging behandeling met mitapivat bij ongeveer de helft van de patiënten gepaard met een snelle, klinisch relevante toename van het Hb. Bij een gecontinueerde toediening van mitapivat bleef de Hb-respons behouden gedurende de follow-upperiode tot 35 maanden. Daarnaast verbeterden laboratoriummarkers van hemolyse. Gezien het bijwerkingenprofiel kon deze behandeling bij de meesten (88%) worden voortgezet. Deze studie vormt een proof-of-concept voor een moleculaire behandeling die gericht is op het onderliggende enzymatische defect van een erfelijke enzymopathie.



Bronnen:

  1. Grace RF, Rose C, Layton DM, et al. Safety and Efficacy of Mitapivat in Pyruvate Kinase Deficiency. N Engl J Med. 2019;381:933-44.

Proefschrift Antithrombotic Stewardship

dec 2019 | Hematologie

Lees meer over Proefschrift Antithrombotic Stewardship

Venetoclax met rituximab vergoed vanuit basispakket

dec 2019 | Hematologie

Lees meer over Venetoclax met rituximab vergoed vanuit basispakket

Zuurstofscan ontrafelt sikkelcelziekte

nov 2019 | Hematologie

Lees meer over Zuurstofscan ontrafelt sikkelcelziekte

Proof-of-concept voor aanpak van het enzymatische defect bij erfelijke enzymopathie

nov 2019 | Hematologie

Lees meer over Proof-of-concept voor aanpak van het enzymatische defect bij erfelijke enzymopathie

Lage doses melphalan effectief bij ouderen met R/R AML

nov 2019 | Hematologie

Lees meer over Lage doses melphalan effectief bij ouderen met R/R AML

Verhoogd infectierisico na leukemie

nov 2019 | Hematologie

Lees meer over Verhoogd infectierisico na leukemie

VTE & Kanker: tijd voor een nieuwe aanpak?

20 Nov 2018 om 20:30 | Hematologie

Lees meer over VTE & Kanker: tijd voor een nieuwe aanpak?
Er zijn geen e-learnings gevonden.
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

CAR T-celtherapie ook effectief bij hoogrisico B-ALL

Lees meer
Lees meer over CAR T-celtherapie ook effectief bij hoogrisico B-ALL

Nivolumab bij patiënten met RR Hodgkin-lymfoom

Lees meer
Lees meer over Nivolumab bij patiënten met RR Hodgkin-lymfoom

Acalabrutinib verbetert PFS bij RR-CLL

Lees meer
Lees meer over Acalabrutinib verbetert PFS bij RR-CLL

Geen voordeel onderhoud met rituximab na R-CHOP bij DLBCL

Lees meer
Lees meer over Geen voordeel onderhoud met rituximab na R-CHOP bij DLBCL

Venetoclax plus bortezomib en dexamethason bij patiënten met RRMM

Lees meer
Lees meer over Venetoclax plus bortezomib en dexamethason bij patiënten met RRMM

Duurzame responsen imetelstat bij laagrisico-MDS

Lees meer
Lees meer over Duurzame responsen imetelstat bij laagrisico-MDS

Zwangerschap bij CML-patiënten

Lees meer
Lees meer over Zwangerschap bij CML-patiënten

Finale resultaten gilteritinib bij FLT3mut+ recidiverende/refractaire AML

Lees meer
Lees meer over Finale resultaten gilteritinib bij FLT3mut+ recidiverende/refractaire AML

HARMONY: Europese publiek-private dataverzameling haalbaar

Lees meer
Lees meer over HARMONY: Europese publiek-private dataverzameling haalbaar
Er zijn geen podcasts gevonden.