Proof-of-concept voor aanpak van het enzymatische defect bij erfelijke enzymopathie

Delen via:

Bij de helft van de volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie resulteerde toediening van mitapivat in een snelle toename van het Hb. In de extensiefase hield de respons aan na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De bijwerkingen waren in het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Deze fase II-studie vormt een proof-of-concept voor de aanpak van een enzymatisch defect bij een erfelijke enzymopathie

Pyruvaatkinase-deficiëntie is een autosomaal recessieve enzymopathie in erytrocyten, die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de L- en R-isozymen van pyruvaatkinase (PKLR). Deze genetische veranderingen leiden tot een tekort aan pyruvaatkinase-activiteit in erytrocyten en tot hemolytische anemie. Naast anemie gaat pyruvaatkinase-deficiëntie gepaard met ernstige complicaties, zoals galstenen, pulmonale hypertensie, extramedullaire hematopoiese en ijzerstapeling, inclusief de gevolgen daarvan. Deze complicaties treden op ongeacht de mate van anemie of transfusielast.

Van ondersteunende naar doelgerichte therapie
De huidige behandeling omvat bloedtransfusies en splenectomie, maar zijn alleen maar ondersteunend en kennen risico’s op de korte en lange termijn. Bij een klein aantal patiënten is het gebruik van hematopoietische stamceltransplantatie beschreven, maar dat blijkt aanzienlijke risico’s op graft-versus-host-ziekte en overlijden te geven. Er is geen specifieke ziektemodificerende behandelingen beschikbaar.

Mitapivat (studienaam: AG-348) is een oraal, small molecule allosterische activator van pyruvaatkinase in de erytrocyten. In een dosis-escalatieonderzoek met gezonde vrijwilligers werd een aanvaardbaar veiligheidsprofiel gevonden. Daarnaast trad activatie van de glycolytische pathway op. Deze bevindingen vormen een ondersteuning om mitapivat verder te onderzoeken als een mogelijk doelgerichte behandeling voor pyruvaatkinase-deficiëntie.

Fase II-studie
In deze ongecontroleerde fase II-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van mitapivat geëvalueerd bij 52 volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie die geen bloedtransfusies kregen. Veelvoorkomende bijwerkingen omvatten hoofdpijn en slapeloosheid en traden op bij het starten van het medicijn en waren van voorbijgaande aard. 92% van de hoofdpijnepisodes en 47% van de episodes met slapeloosheid verdwenen binnen zeven dagen. Hemolytische anemie en faryngitis, de meest voorkomende ernstige bijwerkingen, traden beide op bij twee patiënten (4%).

Bij 26 patiënten (50%) nam het Hb met > 1,0 g/dl toe. Onder deze patiënten was de gemiddelde maximale toename 3,4 g/dl. Mediaan duurde het tien dagen totdat het Hb voor de eerste keer met > 1,0 g/dl was gestegen. Bij 20 patiënten (77%) was het Hb met > 1,0 g/dl gestegen bij meer dan helft van de bezoeken gedurende de eerste 24 weken, waarbij tevens markers voor hemolyse verbeterden.

Bij alle 19 patiënten die doorgingen met de extensiefase, bleef de respons behouden na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De Hb-responsen werden alleen waargenomen bij patiënten met minstens één missense PKLR-mutatie en gingen gepaard met de pyruvaatkinase-eiwitspiegel in de erytrocyten op baseline.

Proof-of-concept
In deze fase II-studie ging behandeling met mitapivat bij ongeveer de helft van de patiënten gepaard met een snelle, klinisch relevante toename van het Hb. Bij een gecontinueerde toediening van mitapivat bleef de Hb-respons behouden gedurende de follow-upperiode tot 35 maanden. Daarnaast verbeterden laboratoriummarkers van hemolyse. Gezien het bijwerkingenprofiel kon deze behandeling bij de meesten (88%) worden voortgezet. Deze studie vormt een proof-of-concept voor een moleculaire behandeling die gericht is op het onderliggende enzymatische defect van een erfelijke enzymopathie.



Bronnen:

  1. Grace RF, Rose C, Layton DM, et al. Safety and Efficacy of Mitapivat in Pyruvate Kinase Deficiency. N Engl J Med. 2019;381:933-44.

BrECADD gaat BEACOPP vervangen bij klassiek hodgkinlymfoom

nov 2024 | Lymfoom

Lees meer over BrECADD gaat BEACOPP vervangen bij klassiek hodgkinlymfoom

Geautomatiseerde beoordeling Lugano-classificatie bij FDG-avide NHL

nov 2024 | Lymfoom

Lees meer over Geautomatiseerde beoordeling Lugano-classificatie bij FDG-avide NHL

Sleutelen aan CAR T-cellen voor beter effect bij neuroblastoom

nov 2024

Lees meer over Sleutelen aan CAR T-cellen voor beter effect bij neuroblastoom

Axatilimab bij chronische graft-versus-hostziekte

nov 2024 | Stamceltransplantatie

Lees meer over Axatilimab bij chronische graft-versus-hostziekte

Onderzoekers ontwikkelen manier om epilepsie na zeldzame beroerte te voorspellen

nov 2024 | Epilepsie, Neuro-vasculair

Lees meer over Onderzoekers ontwikkelen manier om epilepsie na zeldzame beroerte te voorspellen

Tweemaal daags acetylsalicylzuur superieur aan eenmaal daags bij essentiële trombocytemie

nov 2024 | MPN

Lees meer over Tweemaal daags acetylsalicylzuur superieur aan eenmaal daags bij essentiële trombocytemie

Hersenbloedingen in nieuw perspectief:
het belang van TIME=BRAIN en het couperen van antistolling

2 dec 2024 om 20:00 | Neuro-vasculair

Lees meer over Hersenbloedingen in nieuw perspectief:
het belang van TIME=BRAIN en het couperen van antistolling

AIHA: Diagnostiek en Management van Auto-Immuun Hemolyse

4 nov 2024

Lees meer over AIHA: Diagnostiek en Management van Auto-Immuun Hemolyse

Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

1 okt 2024 om 12:00 | Lymfoom

Lees meer over Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

10 sep 2024 om 20:00

Lees meer over Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

1 jul 2024

Lees meer over Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

21 mei 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

E-learning flow cytometry immunophenotyping in cutaneous T-cell lymphoma

Lymfoom

Lees meer over E-learning flow cytometry immunophenotyping in cutaneous T-cell lymphoma

Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

zondag 8 dec 2024 t/m woensdag 11 dec 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

Omgaan met remmers vraagt structurele aanpak

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Omgaan met remmers vraagt structurele aanpak

Seksuele gezondheid bespreken blijkt lastig in de praktijk

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Seksuele gezondheid bespreken blijkt lastig in de praktijk

Hemofiliebehandeling nog steeds in de lift

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Hemofiliebehandeling nog steeds in de lift

Nog veel unmet needs op het gebied van hemofilie

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Nog veel unmet needs op het gebied van hemofilie

Gewrichtsschade voorkomen bij mensen met hemofilie cruciaal

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Gewrichtsschade voorkomen bij mensen met hemofilie cruciaal

Vrouwen en bloedingsziekten behoeven bijzondere aandacht

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Vrouwen en bloedingsziekten behoeven bijzondere aandacht

Mentale gezondheid bij hemofilie moet niet onderschat worden

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Mentale gezondheid bij hemofilie moet niet onderschat worden

Seksualiteit onmisbaar onderdeel van de zorg rond hemofilie

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Seksualiteit onmisbaar onderdeel van de zorg rond hemofilie

Fysiotherapie en beweging belangrijk voor alle hemofiliepatiënten

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Fysiotherapie en beweging belangrijk voor alle hemofiliepatiënten

Multidisciplinaire podcastserie: CMV-infectie;
Diagnostiek en management na transplantatie

jun 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Multidisciplinaire podcastserie: CMV-infectie;
Diagnostiek en management na transplantatie

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2024-05

okt 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-05

MedNet Hematologie 2024-04

aug 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-04

MedNet Hematologie 2024-03

jun 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-03

MedNet Hematologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-02

MedNet Hematologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-01

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06

MedNet Hematologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-05

MedNet Hematologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-04

MedNet Hematologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-03