Proof-of-concept voor aanpak van het enzymatische defect bij erfelijke enzymopathie

Delen via:

Bij de helft van de volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie resulteerde toediening van mitapivat in een snelle toename van het Hb. In de extensiefase hield de respons aan na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De bijwerkingen waren in het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Deze fase II-studie vormt een proof-of-concept voor de aanpak van een enzymatisch defect bij een erfelijke enzymopathie

Pyruvaatkinase-deficiëntie is een autosomaal recessieve enzymopathie in erytrocyten, die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de L- en R-isozymen van pyruvaatkinase (PKLR). Deze genetische veranderingen leiden tot een tekort aan pyruvaatkinase-activiteit in erytrocyten en tot hemolytische anemie. Naast anemie gaat pyruvaatkinase-deficiëntie gepaard met ernstige complicaties, zoals galstenen, pulmonale hypertensie, extramedullaire hematopoiese en ijzerstapeling, inclusief de gevolgen daarvan. Deze complicaties treden op ongeacht de mate van anemie of transfusielast.

Van ondersteunende naar doelgerichte therapie
De huidige behandeling omvat bloedtransfusies en splenectomie, maar zijn alleen maar ondersteunend en kennen risico’s op de korte en lange termijn. Bij een klein aantal patiënten is het gebruik van hematopoietische stamceltransplantatie beschreven, maar dat blijkt aanzienlijke risico’s op graft-versus-host-ziekte en overlijden te geven. Er is geen specifieke ziektemodificerende behandelingen beschikbaar.

Mitapivat (studienaam: AG-348) is een oraal, small molecule allosterische activator van pyruvaatkinase in de erytrocyten. In een dosis-escalatieonderzoek met gezonde vrijwilligers werd een aanvaardbaar veiligheidsprofiel gevonden. Daarnaast trad activatie van de glycolytische pathway op. Deze bevindingen vormen een ondersteuning om mitapivat verder te onderzoeken als een mogelijk doelgerichte behandeling voor pyruvaatkinase-deficiëntie.

Fase II-studie
In deze ongecontroleerde fase II-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van mitapivat geëvalueerd bij 52 volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie die geen bloedtransfusies kregen. Veelvoorkomende bijwerkingen omvatten hoofdpijn en slapeloosheid en traden op bij het starten van het medicijn en waren van voorbijgaande aard. 92% van de hoofdpijnepisodes en 47% van de episodes met slapeloosheid verdwenen binnen zeven dagen. Hemolytische anemie en faryngitis, de meest voorkomende ernstige bijwerkingen, traden beide op bij twee patiënten (4%).

Bij 26 patiënten (50%) nam het Hb met > 1,0 g/dl toe. Onder deze patiënten was de gemiddelde maximale toename 3,4 g/dl. Mediaan duurde het tien dagen totdat het Hb voor de eerste keer met > 1,0 g/dl was gestegen. Bij 20 patiënten (77%) was het Hb met > 1,0 g/dl gestegen bij meer dan helft van de bezoeken gedurende de eerste 24 weken, waarbij tevens markers voor hemolyse verbeterden.

Bij alle 19 patiënten die doorgingen met de extensiefase, bleef de respons behouden na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De Hb-responsen werden alleen waargenomen bij patiënten met minstens één missense PKLR-mutatie en gingen gepaard met de pyruvaatkinase-eiwitspiegel in de erytrocyten op baseline.

Proof-of-concept
In deze fase II-studie ging behandeling met mitapivat bij ongeveer de helft van de patiënten gepaard met een snelle, klinisch relevante toename van het Hb. Bij een gecontinueerde toediening van mitapivat bleef de Hb-respons behouden gedurende de follow-upperiode tot 35 maanden. Daarnaast verbeterden laboratoriummarkers van hemolyse. Gezien het bijwerkingenprofiel kon deze behandeling bij de meesten (88%) worden voortgezet. Deze studie vormt een proof-of-concept voor een moleculaire behandeling die gericht is op het onderliggende enzymatische defect van een erfelijke enzymopathie.



Bronnen:

  1. Grace RF, Rose C, Layton DM, et al. Safety and Efficacy of Mitapivat in Pyruvate Kinase Deficiency. N Engl J Med. 2019;381:933-44.

Ruxolitinib bij steroïd-refractaire acute GVHD

mei 2020 | Hematologie

Lees meer over Ruxolitinib bij steroïd-refractaire acute GVHD

Adviescommissie Pakket vergadert over ibrutinib bij CLL

mei 2020 | Hematologie

Lees meer over Adviescommissie Pakket vergadert over ibrutinib bij CLL

Isavuconazol als primaire profylaxe bij acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

mei 2020 | Hematologie

Lees meer over Isavuconazol als primaire profylaxe bij acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

ASH Research Collaborative COVID-19 Registry bereikt mijlpaal van 100 patiënten

mei 2020 | Coronavirus (COVID-19)

Lees meer over ASH Research Collaborative COVID-19 Registry bereikt mijlpaal van 100 patiënten

Teun van Gelder nieuwe hoogleraar Drug Discovery & Development

mei 2020 | Farmacie

Lees meer over Teun van Gelder nieuwe hoogleraar Drug Discovery & Development

Risico op zwangerschapsgerelateerde VTE en obstetrische complicaties

mei 2020 | Hematologie

Lees meer over Risico op zwangerschapsgerelateerde VTE en obstetrische complicaties

VTE & Kanker: tijd voor een nieuwe aanpak?

20 nov 2018 om 20:30 | Hematologie

Lees meer over VTE & Kanker: tijd voor een nieuwe aanpak?
Er zijn geen e-learnings gevonden.

EHA in Oranje

vrijdag 12 jun 2020 van 18:00 tot 22:00 | Hematologie

Lees meer over EHA in Oranje

Langetermijnresultaten elotuzumab bij multipel myeloom

Lees meer
Lees meer over Langetermijnresultaten elotuzumab bij multipel myeloom

Veiligheidsresultaten idelalisib bij CLL del(17p)

Lees meer
Lees meer over Veiligheidsresultaten idelalisib bij CLL del(17p)

Ibrutinib bij chronische GVHD

Lees meer
Lees meer over Ibrutinib bij chronische GVHD

Kwaliteit van leven HOVON87/NMSG18-studie

Lees meer
Lees meer over Kwaliteit van leven HOVON87/NMSG18-studie

HOVON104: bortezomib bij AL-amyloïdose

Lees meer
Lees meer over HOVON104: bortezomib bij AL-amyloïdose

Mildere behandeling hodgkinlymfoom bij negatieve interim-PET

Lees meer
Lees meer over Mildere behandeling hodgkinlymfoom bij negatieve interim-PET

Blootstelling aan infectie bij BCP-ALL bij kinderen

Lees meer
Lees meer over Blootstelling aan infectie bij BCP-ALL bij kinderen

Congressen en symposia

Lees meer
Lees meer over Congressen en symposia

De TOP-publicaties en het top-proefschrift besproken

Lees meer
Lees meer over De TOP-publicaties en het top-proefschrift besproken

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Hematologie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020 | Hematologie

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Hematologie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML