Proof-of-concept voor aanpak van het enzymatische defect bij erfelijke enzymopathie

Delen via:

Bij de helft van de volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie resulteerde toediening van mitapivat in een snelle toename van het Hb. In de extensiefase hield de respons aan na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De bijwerkingen waren in het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Deze fase II-studie vormt een proof-of-concept voor de aanpak van een enzymatisch defect bij een erfelijke enzymopathie

Pyruvaatkinase-deficiëntie is een autosomaal recessieve enzymopathie in erytrocyten, die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de L- en R-isozymen van pyruvaatkinase (PKLR). Deze genetische veranderingen leiden tot een tekort aan pyruvaatkinase-activiteit in erytrocyten en tot hemolytische anemie. Naast anemie gaat pyruvaatkinase-deficiëntie gepaard met ernstige complicaties, zoals galstenen, pulmonale hypertensie, extramedullaire hematopoiese en ijzerstapeling, inclusief de gevolgen daarvan. Deze complicaties treden op ongeacht de mate van anemie of transfusielast.

Van ondersteunende naar doelgerichte therapie
De huidige behandeling omvat bloedtransfusies en splenectomie, maar zijn alleen maar ondersteunend en kennen risico’s op de korte en lange termijn. Bij een klein aantal patiënten is het gebruik van hematopoietische stamceltransplantatie beschreven, maar dat blijkt aanzienlijke risico’s op graft-versus-host-ziekte en overlijden te geven. Er is geen specifieke ziektemodificerende behandelingen beschikbaar.

Mitapivat (studienaam: AG-348) is een oraal, small molecule allosterische activator van pyruvaatkinase in de erytrocyten. In een dosis-escalatieonderzoek met gezonde vrijwilligers werd een aanvaardbaar veiligheidsprofiel gevonden. Daarnaast trad activatie van de glycolytische pathway op. Deze bevindingen vormen een ondersteuning om mitapivat verder te onderzoeken als een mogelijk doelgerichte behandeling voor pyruvaatkinase-deficiëntie.

Fase II-studie
In deze ongecontroleerde fase II-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van mitapivat geëvalueerd bij 52 volwassenen met pyruvaatkinase-deficiëntie die geen bloedtransfusies kregen. Veelvoorkomende bijwerkingen omvatten hoofdpijn en slapeloosheid en traden op bij het starten van het medicijn en waren van voorbijgaande aard. 92% van de hoofdpijnepisodes en 47% van de episodes met slapeloosheid verdwenen binnen zeven dagen. Hemolytische anemie en faryngitis, de meest voorkomende ernstige bijwerkingen, traden beide op bij twee patiënten (4%).

Bij 26 patiënten (50%) nam het Hb met > 1,0 g/dl toe. Onder deze patiënten was de gemiddelde maximale toename 3,4 g/dl. Mediaan duurde het tien dagen totdat het Hb voor de eerste keer met > 1,0 g/dl was gestegen. Bij 20 patiënten (77%) was het Hb met > 1,0 g/dl gestegen bij meer dan helft van de bezoeken gedurende de eerste 24 weken, waarbij tevens markers voor hemolyse verbeterden.

Bij alle 19 patiënten die doorgingen met de extensiefase, bleef de respons behouden na een mediane follow-upperiode van 29 maanden. De Hb-responsen werden alleen waargenomen bij patiënten met minstens één missense PKLR-mutatie en gingen gepaard met de pyruvaatkinase-eiwitspiegel in de erytrocyten op baseline.

Proof-of-concept
In deze fase II-studie ging behandeling met mitapivat bij ongeveer de helft van de patiënten gepaard met een snelle, klinisch relevante toename van het Hb. Bij een gecontinueerde toediening van mitapivat bleef de Hb-respons behouden gedurende de follow-upperiode tot 35 maanden. Daarnaast verbeterden laboratoriummarkers van hemolyse. Gezien het bijwerkingenprofiel kon deze behandeling bij de meesten (88%) worden voortgezet. Deze studie vormt een proof-of-concept voor een moleculaire behandeling die gericht is op het onderliggende enzymatische defect van een erfelijke enzymopathie.



Bronnen:

  1. Grace RF, Rose C, Layton DM, et al. Safety and Efficacy of Mitapivat in Pyruvate Kinase Deficiency. N Engl J Med. 2019;381:933-44.

De wereldwijde behoefte en beschikbaarheid van bloedproducten: kloof tussen behoefte en aanbod is groot

jan 2020 | Hematologie

Lees meer over De wereldwijde behoefte en beschikbaarheid van bloedproducten: kloof tussen behoefte en aanbod is groot

Bendamustine verbetert eventvrije overleving bij ouderen met indolent B-cellymfoom

jan 2020 | Hematologie

Lees meer over Bendamustine verbetert eventvrije overleving bij ouderen met indolent B-cellymfoom

Mechanismen achter cytokine-geïnduceerde HSPC-mobilisatie

jan 2020 | Hematologie

Lees meer over Mechanismen achter cytokine-geïnduceerde HSPC-mobilisatie

Metabool syndroom verhoogt risico recidief VTE

jan 2020 | Hematologie

Lees meer over Metabool syndroom verhoogt risico recidief VTE

Betere herkenning van AL-amyloïdose noodzakelijk

jan 2020 | Hematologie

Lees meer over Betere herkenning van AL-amyloïdose noodzakelijk

Stamceltransplantatie met UM171-geëxpandeerd navelstrengbloed

dec 2019 | Hematologie

Lees meer over Stamceltransplantatie met UM171-geëxpandeerd navelstrengbloed

VTE & Kanker: tijd voor een nieuwe aanpak?

20 Nov 2018 om 20:30 | Hematologie

Lees meer over VTE & Kanker: tijd voor een nieuwe aanpak?
Er zijn geen e-learnings gevonden.
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Luspatercept vermindert noodzaak bloedtransfusies

Lees meer
Lees meer over Luspatercept vermindert noodzaak bloedtransfusies

Voordeel ibrutinib bij ouderen met CLL

Lees meer
Lees meer over Voordeel ibrutinib bij ouderen met CLL

Resultaten HOVON123-studie

Lees meer
Lees meer over Resultaten HOVON123-studie

Duurzame responsen tisagenlecleucel bij recidiverend/refractair DLBCL

Lees meer
Lees meer over Duurzame responsen tisagenlecleucel bij recidiverend/refractair DLBCL

60th ASH Annual Meeting & Exposition

Lees meer
Lees meer over 60th ASH Annual Meeting & Exposition

iNNOVATE: ibrutinib plus rituximab bij macroglobulinemie van Waldenström

Lees meer
Lees meer over iNNOVATE: ibrutinib plus rituximab bij macroglobulinemie van Waldenström

CD22-CAR T-celtherapie voor kinderen met B-ALL

Lees meer
Lees meer over CD22-CAR T-celtherapie voor kinderen met B-ALL

Polatuzumab vedotin bij DLBCL

Lees meer
Lees meer over Polatuzumab vedotin bij DLBCL

Elotuzumab plus pomalidomide/dexamethason bij RRMM

Lees meer
Lees meer over Elotuzumab plus pomalidomide/dexamethason bij RRMM
Er zijn geen podcasts gevonden.