Het integrine α5β1 is een belangrijke driver achter pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Remming van α5β1 kan een nieuwe, veilige en effectieve optie zijn voor behandeling van PAH. Dat blijkt uit een Canadese-Japanse studie.
Steeds meer studieresultaten ondersteunen een pathologische functie van integrinen (grote receptoren in celmembranen) bij bloedvat-remodellering. Dat maakt integrinen interessant als targets voor medicijnen, maar hun rol bij PAH is nog grotendeels onbekend.
Het integrine α5β1 bindt RGD (arginyl-glycyl-aspartic acid). In de studie is de expressie van α5β1 onderzocht in PA’s, PA gladde spiercellen en PA endotheelcellen bij PAH-patiënten en controles. Met RNA-sequencing zijn netwerken van genen geïdentificeerd die in PA gladde spiercellen worden gereguleerd door α5β1. Het therapeutisch effect van α5β1-remming werd onderzocht met een nieuwe small molecule inhibitor en selectief neutraliserende antilichamen in Sugen/hypoxia en monocrotaline ratmodellen, met validatie door een externe onderzoeksorganisatie. Resultaten werden vergeleken met standaard zorg (macitentan, tadalafil) en sotatercept, en werkzaamheid werd vastgesteld met echocardiografie, hemodynamica en histologie. Ook werd het effect van α5β1-remming ex vivo onderzocht met longweefselcoupes.
In de studie bleek upregulatie van α5β1 plaats te vinden in PA endotheelcellen en PA gladde spiercellen van PAH-patiënten en gemodelleerde PA’s van diermodellen. Blokkade van α5β1 of depletie van subunit a5 zorgde voor downregulatie van gen-netwerken die door FOXM1 (forkhead box protein M1) worden gereguleerd. Dat zorgde voor verstoring van de celdeling en remming van het pro-proliferatieve en apoptose-resistente fenotype van PAH-cellen. Blokkade van α5β1 bleek veilig remodellering van longvaten te verminderen, en hemodynamica en rechterventrikelfunctie te verbeteren. Ex vivo-analyse ondersteunde deze bevindingen.
Bron: