Inductietherapie tegen acute lymfatische leukemie (ALL) is bij kinderen met downsyndroom (DS) even effectief als bij kinderen met leukemie zonder DS. Kinderen met DS en de IKZF1-deletie hebben meer risico op terugkeer van de ziekte. Dat is gebleken in een gematchte internationale cohortstudie vanuit het Erasmus MC in Rotterdam en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht. De studie is recent gepubliceerd in The Lancet Haematology.
In de retrospectieve studie zijn 136 patiënten tussen 1 en 23 jaar met Down en ALL gematched (1:3) met een controlegroep van 407 non-down-patiënten met ALL. Data zijn verzameld uit 8 trials die tussen 2002 en 2018 zijn gedaan in Nederland, Engeland, Duitsland, de Scandinavische landen, IJsland en Australië. Het primaire eindpunt was vergelijking van niveaus van MRD (minimaal residuale ziekte) na inductietherapie. Secundaire eindpunten waren vergelijking van langetermijnuitkomsten (ziektevrije overleving, algehele overleving, recidief en behandelinggerelateerde mortaliteit). Voor beide eindpunten was een cohort geselecteerd van respectievelijk 136 en 119 patiënten.
Hoger risico
Het percentage patiënten met hoog niveau van MRD was gelijk voor patiënten met Down en ALL (38%) en hun gematchte controles (39%). In de groep met Down hadden patiënten een hoger risico op recidief bij aanwezigheid van de IKZF1-deletie: recidief na 5 jaar bij 37,1% van de DS-patiënten tegen 13,2% van de controles zonder DS. Het hogere risico was er niet bij afwezigheid van de deletie. DS en ALL bleek geassocieerd met hoger risico op behandelgerelateerd overlijden vergeleken met de gematchte controles (resp 12,2 versus 2,7%).
Commentaar van eerste auteur Naomi Michels, Erasmus MC en Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie
“Er is een relatie tussen ALL en het syndroom van Down: kinderen met het syndroom hebben een verhoogde kans op leukemie en daarbij een slechtere overleving dan kinderen zonder downsyndroom. De precieze mechanismen zijn nog grotendeels onbekend maar waarschijnlijk spelen ongunstige genetische afwijkingen een rol, zoals de IKZF1-deletie, en een hogere kans op overlijden door verminderde tolerantie voor chemotherapie. De IKZF1-deletie is vaak aanwezig bij leukemie en nog vaker bij kinderen met DS. Er worden studies gedaan bij kinderen met DS en leukemie, maar tot nu toe is daarbij nog nauwelijks gekeken naar minimaal residuale ziekte. De MRD-bepaling is vrij nieuw en meet hoeveel ziekte over is na de eerste behandeling. Onze internationale studie was de eerste grote en gematchte studie met deze meting.”
Genetica achter leukemie
“De studie richtte zich ook op de genetica achter de leukemie bij DS-kinderen. De primaire DNA-afwijking is bij hen anders dan bij non-down-kinderen, en is vaak onbekend. Daarom zijn DS-kinderen in onze studie gematched met non-down-kinderen met dezelfde genetische afwijkingen. Ook dat is in studies nog niet eerder gedaan. Van onderzoeksgroepen in de deelnemende landen zijn patiëntendata verzameld en we konden 136 patiënten includeren. Bij al die patiënten waren er data over MRD. Gegevens over de overleving waren beschikbaar bij 119 patiënten.
De MRD-niveaus bleken gelijk voor DS- en non-DS-kinderen. Wat betreft de overleving op de lange termijn hadden DS-kinderen en een IKZF1-deletie een slechtere overleving dan gematchte non-DS-kinderen. We wisten al dat de deletie zorgt voor een slechtere overleving, maar bij DS-kinderen heeft die dus een extra effect.
Onze gematchte studie bevestigt dat de mortaliteit bij DS-kinderen hoger is dan bij non-DS-kinderen. De resultaten sluiten aan bij de klinische ervaring en eerdere studies met kinderen met DS en leukemie.”
Doelgerichte behandelingen
“De uitkomsten van de studie dragen bij aan de kennis over leukemie bij kinderen met Down. Maar het is lastig om deze kennis direct te vertalen naar de kliniek. Vanwege de hogere kans op recidief zou je deze kinderen eigenlijk meer therapie willen geven. Maar dat geeft weer meer toxiciteit, waar deze kinderen juist extra gevoelig voor zijn. Het is moeilijk om bij DS-kinderen de juiste balans in de behandeling te vinden.
We hebben nu aangetoond dat met name kinderen met de IKZF1-deletie hoogrisicopatiënten zijn. Maar tegelijkertijd is daar niet meteen een goede oplossing voor. Vervolgstudies zouden zich daarom moeten richten op veilige therapieën voor kinderen met DS. Bijvoorbeeld doelgerichte behandelingen. Nieuwere middelen als blinatumomab en tisagenlecleucel kunnen hier wellicht van waarde zijn, al zijn er berichten over meer neurotoxiciteit van blinatumomab bij DS-kinderen.”
Bron:
Michels N, Boer JM, Enshaei A, et al. Minimal residual disease, long-term outcome, and IKZF1 deletions in children and adolescents with Down syndrome and acute lymphocytic leukaemia: a matched cohort study. Lancet Haematol. 2021;8(10):e700-e710.