In een recente Leukemia-publicatie presenteren David Cucchi en enkele Amsterdamse en Rotterdamse collega’s een uitgebreid overzicht van alle doelgerichte medicijnen voor AML die tussen 2000 en september 2020 zijn onderzocht in fase II- en III-studies. Verder zijn de resultaten van fase III-studies en de resulterende omvang van klinisch voordeel van goedgekeurde medicijnen samengevat.
Om het succes van doelgerichte medicijnen in getallen te vatten, onderzochten de auteurs hoe vaak medicijnen van fase II naar fase III doorgingen. Van de in totaal 167 onderzochte medicijnen gingen er slechts 29 binnen een jaar na afronding van de fase II-studie verder met fase III of werden in die periode goedgekeurd door het Amerikaanse geneesmiddelenbureau (FDA). Overigens worden nog niet alle FDA-goedgekeurde medicijnen ook in Nederland gebruikt.
Fase II- en III-studies
Opvallend genoeg worden per medicijn mediaan twee fase II-studies uitgevoerd voorafgaand aan het fase III-onderzoek. Voor gemtuzumab ozogamicine waren dit er zelfs 34. Mogelijk worden verschillende eindpunten, patiëntenpopulaties of behandellijnen geëvalueerd. Een grote hoeveelheid aan studies kan echter leiden tot het ten onrechte bereiken van een significant resultaat.
Hoewel onderzoek van bestaande medicijnen voor nieuwe therapeutische doeleinden (drug repurposing) de medicijnontwikkeling kan versnellen, gingen medicijnen die primair waren ontwikkeld voor gebruik bij AML vaker door naar fase III of werden goedgekeurd door de FDA dan medicijnen die primair voor een andere indicatie waren ontwikkeld (64,3 versus 17,5%).
Targets en eindpunten
In de 64 fase III-studies zijn 28 medicijnen gericht tegen 20 targets onderzocht bij opgeteld bijna 35.000 patiënten. De meest onderzochte targets waren FLT3 (n = 19), CD33 (n = 18), BCL2 (n = 7) en farnesyltransferase (n = 3). Alle andere targets werden onderzocht in twee of minder fase III-studies.
Op basis van het behalen van het primaire eindpunt in fase III, werden vijf medicijnen geclassificeerd als succesvol. Een aantal was reeds goedgekeurd op basis van de resultaten van fase II-onderzoek.
Kwaliteit van leven en overlevingswinst
De minderheid van de fase III-studies rapporteert kwaliteit van leven als eindpunt. In geen van de publicaties die leidden tot FDA-goedkeuring, werd kwaliteit van leven beschreven. Midostaurin en gemtuzumab ozogamicine geven een overlevingswinst van > 5% na een follow-up van ≥ 3 jaar. Bij de overige medicijnen is de overlevingswinst lager.
Commentaar auteur David Cucchi, arts-onderzoeker in Amsterdam UMC
“Precision medicine wint aan belang bij de behandeling van AML. Het objectief beoordelen van de huidige kennis biedt een nuttige routekaart voor toekomstig onderzoek. Daarom hebben we een volledig overzicht gemaakt van alle fase II- en fase III-studies naar doelgerichte therapieën tegen AML die in de afgelopen twee decennia zijn uitgevoerd.
De ontwikkeling van imatinib voor CML en de baanbrekende resultaten ervan wekten de hoop op vergelijkbare voordelen van doelgerichte therapieën bij AML. Er wordt steeds meer onderzoek gedaan naar doelgericht therapieën tegen AML. Het aantal onderzochte medicijnen is in 20 jaar tijd meer dan verviervoudigd.
In ons onderzoek identificeerden we 96 verschillende targets, onderzocht in 397 trials. Aangezien we alleen de Amerikaanse trialdatabase hebben onderzocht, zijn deze getallen een ondergrens. Toen we deze Leukemia-publicatie schreven, waren acht van de 167 (3%) bestudeerde medicijnen door de FDA goedgekeurd.
Doelgerichte therapieën in perspectief
Ondanks de talrijke trials naar doelgerichte therapieën geeft ‘7 + 3’-chemotherapie nog steeds het grootste overlevingsvoordeel voor AML-patiënten. Een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) blijft de meest actieve curatieve behandeloptie voor AML-patiënten. Doelgerichte therapieën hebben grote voordelen opgeleverd voor specifieke subpopulaties. Daarmee zijn de eerste stappen gezet in de langverwachte verbetering van de klinische uitkomsten van AML-patiënten, bijvoorbeeld met FLT3-gemuteerde AML.
We wachten echter nog steeds op doorbraken die de meerderheid van de AML-patiënten ten goede komen. Gezien de genetische en klonale heterogeniteit van AML is een dergelijke ontdekking misschien niet realistisch. Medicijnen die gericht zijn tegen een enkele moleculaire afwijking, zijn meestal maar tijdelijk succesvol. Door nieuwe mutaties kan immers resistentie tegen dergelijke medicijnen ontstaan.
We moeten andere opties niet uit het oog verliezen. Mogelijk hebben AML-patiënten ook profijt van immunotherapie, vermindering van door HSCT geïnduceerde toxiciteit of een verdere optimalisatie van de cytotoxische behandeling.
Doelstelling en toekomst
Het blijft belangrijk om objectief te beoordelen wat het onderzoek naar doelgerichte therapieën heeft opgeleverd voor patiënten, om toekomstig onderzoek richting te kunnen geven. We vrezen dat de belofte van precision medicine in AML nog niet geheel is uitgekomen. In toekomstig onderzoek moeten in ieder geval eindpunten worden gekozen en gerapporteerd die bewezen van belang zijn voor patiënten. Dat zijn onder andere kwaliteit van leven en overlevingswinst.
Omdat we nog niet precies weten hoe AML ontstaat, is het is logisch dat er zoveel verschillende doelgerichte medicijnen worden getest. Het verbeteren van onze fundamentele kennis over de verschillen tussen AML-cellen en hun gezonde tegenhangers vormt de basis voor de ontwikkeling van therapieën die een nog groter verschil zullen maken voor de behandeling en uitkomsten van AML-patiënten.”
Bron: