AML: tocht van twee decennia kent veel barrières en afvallers

Delen via:

In een recente Leukemia-publicatie presenteren David Cucchi en enkele Amsterdamse en Rotterdamse collega’s een uitgebreid overzicht van alle doelgerichte medicijnen voor AML die tussen 2000 en september 2020 zijn onderzocht in fase II- en III-studies. Verder zijn de resultaten van fase III-studies en de resulterende omvang van klinisch voordeel van goedgekeurde medicijnen samengevat.

Om het succes van doelgerichte medicijnen in getallen te vatten, onderzochten de auteurs hoe vaak medicijnen van fase II naar fase III doorgingen. Van de in totaal 167 onderzochte medicijnen gingen er slechts 29 binnen een jaar na afronding van de fase II-studie verder met fase III of werden in die periode goedgekeurd door het Amerikaanse geneesmiddelenbureau (FDA). Overigens worden nog niet alle FDA-goedgekeurde medicijnen ook in Nederland gebruikt.

Fase II- en III-studies

Opvallend genoeg worden per medicijn mediaan twee fase II-studies uitgevoerd voorafgaand aan het fase III-onderzoek. Voor gemtuzumab ozogamicine waren dit er zelfs 34. Mogelijk worden verschillende eindpunten, patiëntenpopulaties of behandellijnen geëvalueerd. Een grote hoeveelheid aan studies kan echter leiden tot het ten onrechte bereiken van een significant resultaat.

Hoewel onderzoek van bestaande medicijnen voor nieuwe therapeutische doeleinden (drug repurposing) de medicijnontwikkeling kan versnellen, gingen medicijnen die primair waren ontwikkeld voor gebruik bij AML vaker door naar fase III of werden goedgekeurd door de FDA dan medicijnen die primair voor een andere indicatie waren ontwikkeld (64,3 versus 17,5%).

Targets en eindpunten

In de 64 fase III-studies zijn 28 medicijnen gericht tegen 20 targets onderzocht bij opgeteld bijna 35.000 patiënten. De meest onderzochte targets waren FLT3 (n = 19), CD33 (n = 18), BCL2 (n = 7) en farnesyltransferase (n = 3). Alle andere targets werden onderzocht in twee of minder fase III-studies.

Op basis van het behalen van het primaire eindpunt in fase III, werden vijf medicijnen geclassificeerd als succesvol. Een aantal was reeds goedgekeurd op basis van de resultaten van fase II-onderzoek.

Kwaliteit van leven en overlevingswinst

De minderheid van de fase III-studies rapporteert kwaliteit van leven als eindpunt. In geen van de publicaties die leidden tot FDA-goedkeuring, werd kwaliteit van leven beschreven. Midostaurin en gemtuzumab ozogamicine geven een overlevingswinst van > 5% na een follow-up van ≥ 3 jaar. Bij de overige medicijnen is de overlevingswinst lager.

Commentaar auteur David Cucchi, arts-onderzoeker in Amsterdam UMC

“Precision medicine wint aan belang bij de behandeling van AML. Het objectief beoordelen van de huidige kennis biedt een nuttige routekaart voor toekomstig onderzoek. Daarom hebben we een volledig overzicht gemaakt van alle fase II- en fase III-studies naar doelgerichte therapieën tegen AML die in de afgelopen twee decennia zijn uitgevoerd.

De ontwikkeling van imatinib voor CML en de baanbrekende resultaten ervan wekten de hoop op vergelijkbare voordelen van doelgerichte therapieën bij AML. Er wordt steeds meer onderzoek gedaan naar doelgericht therapieën tegen AML. Het aantal onderzochte medicijnen is in 20 jaar tijd meer dan verviervoudigd.

In ons onderzoek identificeerden we 96 verschillende targets, onderzocht in 397 trials. Aangezien we alleen de Amerikaanse trialdatabase hebben onderzocht, zijn deze getallen een ondergrens. Toen we deze Leukemia-publicatie schreven, waren acht van de 167 (3%) bestudeerde medicijnen door de FDA goedgekeurd.

Doelgerichte therapieën in perspectief

Ondanks de talrijke trials naar doelgerichte therapieën geeft ‘7 + 3’-chemotherapie nog steeds het grootste overlevingsvoordeel voor AML-patiënten. Een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) blijft de meest actieve curatieve behandeloptie voor AML-patiënten. Doelgerichte therapieën hebben grote voordelen opgeleverd voor specifieke subpopulaties. Daarmee zijn de eerste stappen gezet in de langverwachte verbetering van de klinische uitkomsten van AML-patiënten, bijvoorbeeld met FLT3-gemuteerde AML.

We wachten echter nog steeds op doorbraken die de meerderheid van de AML-patiënten ten goede komen. Gezien de genetische en klonale heterogeniteit van AML is een dergelijke ontdekking misschien niet realistisch. Medicijnen die gericht zijn tegen een enkele moleculaire afwijking, zijn meestal maar tijdelijk succesvol. Door nieuwe mutaties kan immers resistentie tegen dergelijke medicijnen ontstaan.

We moeten andere opties niet uit het oog verliezen. Mogelijk hebben AML-patiënten ook profijt van immunotherapie, vermindering van door HSCT geïnduceerde toxiciteit of een verdere optimalisatie van de cytotoxische behandeling.

Doelstelling en toekomst

Het blijft belangrijk om objectief te beoordelen wat het onderzoek naar doelgerichte therapieën heeft opgeleverd voor patiënten, om toekomstig onderzoek richting te kunnen geven. We vrezen dat de belofte van precision medicine in AML nog niet geheel is uitgekomen. In toekomstig onderzoek moeten in ieder geval eindpunten worden gekozen en gerapporteerd die bewezen van belang zijn voor patiënten. Dat zijn onder andere kwaliteit van leven en overlevingswinst.

Omdat we nog niet precies weten hoe AML ontstaat, is het is logisch dat er zoveel verschillende doelgerichte medicijnen worden getest. Het verbeteren van onze fundamentele kennis over de verschillen tussen AML-cellen en hun gezonde tegenhangers vormt de basis voor de ontwikkeling van therapieën die een nog groter verschil zullen maken voor de behandeling en uitkomsten van AML-patiënten.”

Ook interessant voor u: beluister de podcast AML-behandeling in de perifere setting

Bron:

Cucchi DGJ, Polak TB, Ossenkoppele GJ, et al. Two decades of targeted therapies in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2021 Feb 15. 

36% van de geregistreerde klinische trials heeft geen gepubliceerde resultaten

mrt 2024

Lees meer over 36% van de geregistreerde klinische trials heeft geen gepubliceerde resultaten

MRI en lumbaalpunctie niet altijd vereist om ICANS te behandelen

mrt 2024 | Immuuntherapie, Leukemie, Lymfoom

Lees meer over MRI en lumbaalpunctie niet altijd vereist om ICANS te behandelen

Medisch bewijs sneller vinden met EvidenceHunt

mrt 2024

Lees meer over Medisch bewijs sneller vinden met EvidenceHunt

Klinisch bewijs binnen handbereik met behulp van AI

mrt 2024 | Bacteriële infecties

Lees meer over Klinisch bewijs binnen handbereik met behulp van AI

Sluisgeneesmiddelen: alle ins en outs

mrt 2024

Lees meer over Sluisgeneesmiddelen: alle ins en outs

Tislelizumab plus zanubrutinib bij Richter-transformatie: een fase II-studie

mrt 2024 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Tislelizumab plus zanubrutinib bij Richter-transformatie: een fase II-studie

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Antistolling en bloedingen

8 dec 2022 om 20:00

Lees meer over Antistolling en bloedingen

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Gewone symptomen van zeldzame ziekten

27 sep 2022

Lees meer over Gewone symptomen van zeldzame ziekten

Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

21 sep 2022 | Astma

Lees meer over Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

Twent-EHA 2024 – Het Groene Alternatief

donderdag 13 jun 2024 t/m zondag 16 jun 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Twent-EHA 2024 – Het Groene Alternatief

Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

zondag 8 dec 2024 t/m woensdag 11 dec 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

Restrictief dieet bij stamceltransplantatie is niet nodig

dec 2022 | Stamceltransplantatie

Lees meer over Restrictief dieet bij stamceltransplantatie is niet nodig

Ibrutinib als eerstelijnsbehandeling voor MCL

dec 2022 | Lymfoom, Stamceltransplantatie

Lees meer over Ibrutinib als eerstelijnsbehandeling voor MCL

Real-world studie naar progressievrije overleving CTCL

sep 2022 | Lymfoom

Lees meer over Real-world studie naar progressievrije overleving CTCL

Tweede keer stoppen met een TKI bij chronische myeloïde leukemie blijkt lastig

jun 2022 | Leukemie

Lees meer over Tweede keer stoppen met een TKI bij chronische myeloïde leukemie blijkt lastig

Levensverwachting bij haarcelleukemie bijna gelijk aan die in algemene bevolking

jun 2022 | Leukemie

Lees meer over Levensverwachting bij haarcelleukemie bijna gelijk aan die in algemene bevolking

Nieuwe combinatie-immuuntherapie voor RRMM

jun 2022 | MM

Lees meer over Nieuwe combinatie-immuuntherapie voor RRMM

Combinatie zanubrutinib plus obinutuzumab bij recidiverend of refractair folliculair lymfoom

jun 2022 | Lymfoom

Lees meer over Combinatie zanubrutinib plus obinutuzumab bij recidiverend of refractair folliculair lymfoom

Nederlandse CAR T-tumorboard bevestigt uitkomsten van axi-cel bij DLBCL

jun 2022 | Lymfoom

Lees meer over Nederlandse CAR T-tumorboard bevestigt uitkomsten van axi-cel bij DLBCL

ELIANA: tisagenlecleucel is ook op langere termijn potentieel curatief

jun 2022 | Leukemie

Lees meer over ELIANA: tisagenlecleucel is ook op langere termijn potentieel curatief

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-01

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06

MedNet Hematologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-05

MedNet Hematologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-04

MedNet Hematologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-03

MedNet Hematologie 2023-02

apr 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-02

MedNet Hematologie 2023-01

feb 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-01

MedNet Hematologie 2022-06

dec 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-06

MedNet Hematologie 2022-05

okt 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-05