Toxiciteit van CAR T-celtherapie goed hanteerbaar bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom

In de afgelopen twee jaar werden 2 CAR T-celtherapieën geregistreerd als behandeling bij patiënten met multipel myeloom die minimaal 3 eerdere behandelingen hebben gehad. Deze behandelingen zijn effectief, maar ook geassocieerd met bijwerkingen die een adequate aanpak vergen. Internist-hematoloog dr. Wilfried Roeloffzen (UMC Groningen) vertelt welke bijwerkingen dit zijn en hoe ze het beste kunnen worden behandeld. “Is het behandelteam goed ingespeeld en de patiënt voldoende fit en gemotiveerd, dan is CAR T-celtherapie een hele goede optie.”

De eerste successen met chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie werden behaald bij patiënten met B-cel acute lymfatische leukemie en diffuus grootcellig B-cellymfoom.¹ Vervolgens bleek dat deze cellulaire immunotherapie ook werkzaam en veilig is bij patiënten met multipel myeloom (MM).² Zo lieten de resultaten van de fase II-KarMMa-studie zien dat het tegen B-celmaturatie-antigeen (BCMA)-gerichte CAR T-celproduct idecabtagene vicleucel (ide-cel) geassocieerd was met een objectieve responspercentage (ORR) van 73% en een complete respons (CR) of beter bij 33% van 128 patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom (R/R MM).³ Een tweede BCMA-gericht CAR T-celproduct, ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), bleek in de fase Ib/II-CARTITUDE-1-studie geassocieerd met een ORR van 97% en een stringente CR bij 67% van 97 patiënten met R/R MM.⁴ Zowel ide-cel als cilta-cel is door de EMA geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met R/R MM die eerder minimaal 3 andere therapieën kregen. Beide CAR T-celproducten worden momenteel (nog) niet vergoed uit het basispakket. “Dat is wel jammer, want CAR T-celtherapie lijkt wel een gamechanger bij R/R MM. De landmarkstudies lieten zien dat beide producten bij een groot deel van de uitvoerig voorbehandelde patiënten geassocieerd waren met een snelle en diepe respons.^3,4 Daarnaast houdt de respons op beide therapieën tot wel 2 jaar en mogelijk langer aan, waar responsen normaliter maar een paar maanden duren. Hoewel het dure behandelingen betreft, hebben ze absoluut meerwaarde voor de behandeling van deze patiëntenpopulatie”, aldus Wilfried Roeloffzen.

Cytokine release syndrome

Roeloffzen vertelt dat cellulaire behandelingen, zoals CAR T-celtherapie, gewoonlijk een ander toxiciteitsprofiel hebben dan de oncolytische middelen die in de hematologie worden gebruikt. “De belangrijkste bijwerkingen van CAR T-cellen bij patiënten met R/R MM zijn namelijk het cytokine release syndrome (CRS), neurotoxiciteit, cytopenieën en infecties. Bij CRS resulteert het doden van de MM-cellen door de CAR T-cellen in het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, IFNg en TNFa. Hierdoor kan de patiënt last krijgen van onder andere koorts, een lage bloeddruk en respiratoire klachten. De mate van de klachten variëren van licht tot een soort septisch profiel met hyperferritinemie, macrofaagactivatie en diffuse intravasale stolling, tot multiorgaanfalen aan toe. Dat laatste zien we gelukkig bijna nooit. Desalniettemin is het van groot belang dat het behandelteam onderkent wat hier speelt en dat de klachten van patiënt tot patiënt kunnen variëren in soort, intensiteit en timing. Behandeling met ide-cel en cilta-cel is bij 84-95% van de patiënten met R/R MM geassocieerd met CRS, meestal van graad 1 tot 2.^5,6 CRS van graad 3 of hoger komt voor bij ongeveer 5% van de patiënten. Graad 1-CRS is niet meer dan het hebben van enkele dagen koorts boven de 38^°C, zonder problemen met de bloeddruk of respiratie. Wel zijn de patiënten door de lymfodepleterende chemotherapie infectiegevoelig en krijgen hiervoor breedspectrumantibiotica. Tevens wordt gestart met paracetamol en ruimere hydratie. Bij graad 2 verslechtert het klinisch beeld waarbij zuurstofbehoefte ontstaat en behandeling met de IL-6-receptorremmer tocilizumab wordt gegeven. Indien geen verbetering optreedt, of bij noodzaak tot vasopressie (graad 3) of intubatie (graad 4), vindt behandeling op de intensive care plaats en wordt gestart met steroïden.”

Neurotoxiciteit

Naast CRS is het zogenoemde immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) een bijwerking van CAR T-celtherapie die bij ongeveer 20% van de patiënten met R/R MM optreedt. Roeloffzen: “Dit is een atypische en reversibele vorm van neurotoxiciteit die deels overlapt met CRS en waarschijnlijk wordt veroorzaakt door CAR T-cellen die de bloed-hersenbarrière passeren en pro-inflammatoire cytokines produceren en/of induceren. Vaak wordt een encefalopatisch beeld opgemerkt door naasten van de patiënt. Die zien dan bijvoorbeeld dat de patiënt verbaal minder sterk is en dat informatie onvoldoende binnenkomt. Hierbij kunnen de klachten variëren van mild tot ernstig, waarbij de patiënt uiteindelijk zelfs epileptische insulten of een cerebraal oedeem kan krijgen of in coma raakt. Deze klachten worden gewoonlijk gegradeerd volgens de immune effector cell encephalopathy (ICE)-score. Deze score is van groot belang omdat een toenemende score een adequate behandeling vergt. Bij een hogere ICE-score geven we dan ook dexamethason totdat de neurotoxiciteit is gezakt. Daarnaast krijgen patiënten met epileptische insulten anti-epileptica en wordt bij ICANS van graad 4 methylprednisolon gegeven. Bijwerkingen als ICANS en CRS maken dat het geven van CAR T-celtherapie een leercurve heeft en momenteel gecentraliseerd is.”

Cytopenieën en infecties

De cytopenieën die bij CAR T-celtherapie voorkomen zijn onder te verdelen in vroege, verlengde en late cytopenieën. “De vroege cytopenieën ontstaan binnen 30 dagen en zijn voornamelijk het gevolg van de lymfodepleterende chemotherapie. De verlengde (30-90 dagen) en late cytopenieën (na 90 dagen) worden daarentegen met name veroorzaakt door immuungemedieerde suppressie van hematopoëtische stamcellen en veranderingen van het micromilieu in het beenmerg. Bovendien is er een associatie met voorafgaande cytopenie (ziekte- of chemotherapiegerelateerd) en de beenmergreserve ten tijde van de CAR-T-infusie. Residuale ziekte of recidief in het beenmerg kan eveneens leiden tot verlengde cytopenie. Ook moeten infecties en de zogenoemde ‘immune effector cell geassocieerde hemofagocytaire lymfohistiocytose’ worden uitgesloten in geval van zowel vroege al late cytopenie. Ten slotte is het optreden van late cytopenie geassocieerd met beenmerghypoplasie of -dysplasie als ook persisterende CAR-T activatie. De CAR T-HEMATOTOX-score kan een handige tool zijn in het voorspellen van verlengde cytopenie na CAR T-celinfusie, vertelt Roeloffzen.

Omdat patiënten met cytopenieën een verhoogd risico op infecties hebben, worden deze cytopenieën doorgaans snel behandeld. Roeloffzen: “In de vroege fase bestaat deze behandeling vooral uit supportive care middels transfusie van erytrocyten en trombocyten. Als de bloedwaarden na een ruime week nog onvoldoende zijn hersteld, kunnen groeifactoren gegeven worden. Daarnaast worden de neutropene patiënten beschermd met antibiotica, antischimmel- en antivirale middelen en wordt in het geval van onverklaarbare koorts gezocht naar een onderliggende infectie. Patiënten met hypogammaglobulinemie suppleren we maandelijks, voor zo lang als maar nodig is, intraveneus met immuunglobulines.”

Referenties:

1. June CH, Sadelain M. Chimeric antigen receptor therapy. N Engl J Med. 2018;379:64-73.
2. Mikkilineni L, Kochenderfer JN. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:71-84.
3. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384:705-16.
4. Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet. 2021;398:314-24.

CAR T-celtherapie

Bij CAR T-celtherapie worden uit het perifere bloed van patiënten met kanker mononucleaire cellen geïsoleerd waarvan in het laboratorium de T-cellen genetisch gemodificeerd worden met een construct voor een CAR. Deze CAR bestaat doorgaans uit een T-celactiverend intracellulair domein, een transmembraan domein en een extracellulair domein dat een kankergeassocieerd antigeen herkent. Bij ide-cel en cilta-cel is dit antigeen BCMA, een eiwit dat voornamelijk tot expressie komt op maligne en normale plasmacellen en enkele mature B-celsubsets. Na lymfodepletie worden de in het laboratorium geëxpandeerde CAR T-cellen aan de patiënt toegediend en vinden de cellen hun weg door de circulatie, lymfoïde organen en weefsels. Als de CAR T-cellen vervolgens BCMA-positieve cellen detecteren, worden de CAR T-cellen dusdanig geactiveerd dat ze de BCMA-positieve cellen doden. Hierbij ontstaat gewoonlijk een pro-inflammatoir micromilieu waardoor ook andere immuuncellen kunnen worden aangetrokken en geactiveerd.