Toxiciteit van CAR T-celtherapie goed hanteerbaar bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom

Delen via:

In de afgelopen twee jaar werden 2 CAR T-celtherapieën geregistreerd als behandeling bij patiënten met multipel myeloom die minimaal 3 eerdere behandelingen hebben gehad. Deze behandelingen zijn effectief, maar ook geassocieerd met bijwerkingen die een adequate aanpak vergen. Internist-hematoloog dr. Wilfried Roeloffzen (UMC Groningen) vertelt welke bijwerkingen dit zijn en hoe ze het beste kunnen worden behandeld. “Is het behandelteam goed ingespeeld en de patiënt voldoende fit en gemotiveerd, dan is CAR T-celtherapie een hele goede optie.

De eerste successen met chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie werden behaald bij patiënten met B-cel acute lymfatische leukemie en diffuus grootcellig B-cellymfoom.1 Vervolgens bleek dat deze cellulaire immunotherapie ook werkzaam en veilig is bij patiënten met multipel myeloom (MM).2 Zo lieten de resultaten van de fase II-KarMMa-studie zien dat het tegen B-celmaturatie-antigeen (BCMA)-gerichte CAR T-celproduct idecabtagene vicleucel (ide-cel) geassocieerd was met een objectieve responspercentage (ORR) van 73% en een complete respons (CR) of beter bij 33% van 128 patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom (R/R MM).3 Een tweede BCMA-gericht CAR T-celproduct, ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), bleek in de fase Ib/II-CARTITUDE-1-studie geassocieerd met een ORR van 97% en een stringente CR bij 67% van 97 patiënten met R/R MM.4 Zowel ide-cel als cilta-cel is door de EMA geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met R/R MM die eerder minimaal 3 andere therapieën kregen. Beide CAR T-celproducten worden momenteel (nog) niet vergoed uit het basispakket. “Dat is wel jammer, want CAR T-celtherapie lijkt wel een gamechanger bij R/R MM. De landmarkstudies lieten zien dat beide producten bij een groot deel van de uitvoerig voorbehandelde patiënten geassocieerd waren met een snelle en diepe respons.3,4 Daarnaast houdt de respons op beide therapieën tot wel 2 jaar en mogelijk langer aan, waar responsen normaliter maar een paar maanden duren. Hoewel het dure behandelingen betreft, hebben ze absoluut meerwaarde voor de behandeling van deze patiëntenpopulatie”, aldus Wilfried Roeloffzen.

Cytokine release syndrome

Roeloffzen vertelt dat cellulaire behandelingen, zoals CAR T-celtherapie, gewoonlijk een ander toxiciteitsprofiel hebben dan de oncolytische middelen die in de hematologie worden gebruikt. “De belangrijkste bijwerkingen van CAR T-cellen bij patiënten met R/R MM zijn namelijk het cytokine release syndrome (CRS), neurotoxiciteit, cytopenieën en infecties. Bij CRS resulteert het doden van de MM-cellen door de CAR T-cellen in het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, IFNg en TNFa. Hierdoor kan de patiënt last krijgen van onder andere koorts, een lage bloeddruk en respiratoire klachten. De mate van de klachten variëren van licht tot een soort septisch profiel met hyperferritinemie, macrofaagactivatie en diffuse intravasale stolling, tot multiorgaanfalen aan toe. Dat laatste zien we gelukkig bijna nooit. Desalniettemin is het van groot belang dat het behandelteam onderkent wat hier speelt en dat de klachten van patiënt tot patiënt kunnen variëren in soort, intensiteit en timing. Behandeling met ide-cel en cilta-cel is bij 84-95% van de patiënten met R/R MM geassocieerd met CRS, meestal van graad 1 tot 2.5,6 CRS van graad 3 of hoger komt voor bij ongeveer 5% van de patiënten. Graad 1-CRS is niet meer dan het hebben van enkele dagen koorts boven de 38°C, zonder problemen met de bloeddruk of respiratie. Wel zijn de patiënten door de lymfodepleterende chemotherapie infectiegevoelig en krijgen hiervoor breedspectrumantibiotica. Tevens wordt gestart met paracetamol en ruimere hydratie. Bij graad 2 verslechtert het klinisch beeld waarbij zuurstofbehoefte ontstaat en behandeling met de IL-6-receptorremmer tocilizumab wordt gegeven. Indien geen verbetering optreedt, of bij noodzaak tot vasopressie (graad 3) of intubatie (graad 4), vindt behandeling op de intensive care plaats en wordt gestart met steroïden.

Neurotoxiciteit

Naast CRS is het zogenoemde immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) een bijwerking van CAR T-celtherapie die bij ongeveer 20% van de patiënten met R/R MM optreedt. Roeloffzen: “Dit is een atypische en reversibele vorm van neurotoxiciteit die deels overlapt met CRS en waarschijnlijk wordt veroorzaakt door CAR T-cellen die de bloed-hersenbarrière passeren en pro-inflammatoire cytokines produceren en/of induceren. Vaak wordt een encefalopatisch beeld opgemerkt door naasten van de patiënt. Die zien dan bijvoorbeeld dat de patiënt verbaal minder sterk is en dat informatie onvoldoende binnenkomt. Hierbij kunnen de klachten variëren van mild tot ernstig, waarbij de patiënt uiteindelijk zelfs epileptische insulten of een cerebraal oedeem kan krijgen of in coma raakt. Deze klachten worden gewoonlijk gegradeerd volgens de immune effector cell encephalopathy (ICE)-score. Deze score is van groot belang omdat een toenemende score een adequate behandeling vergt. Bij een hogere ICE-score geven we dan ook dexamethason totdat de neurotoxiciteit is gezakt. Daarnaast krijgen patiënten met epileptische insulten anti-epileptica en wordt bij ICANS van graad 4 methylprednisolon gegeven. Bijwerkingen als ICANS en CRS maken dat het geven van CAR T-celtherapie een leercurve heeft en momenteel gecentraliseerd is.”

Cytopenieën en infecties

De cytopenieën die bij CAR T-celtherapie voorkomen zijn onder te verdelen in vroege, verlengde en late cytopenieën. “De vroege cytopenieën ontstaan binnen 30 dagen en zijn voornamelijk het gevolg van de lymfodepleterende chemotherapie. De verlengde (30-90 dagen) en late cytopenieën (na 90 dagen) worden daarentegen met name veroorzaakt door immuungemedieerde suppressie van hematopoëtische stamcellen en veranderingen van het micromilieu in het beenmerg. Bovendien is er een associatie met voorafgaande cytopenie (ziekte- of chemotherapiegerelateerd) en de beenmergreserve ten tijde van de CAR-T-infusie. Residuale ziekte of recidief in het beenmerg kan eveneens leiden tot verlengde cytopenie. Ook moeten infecties en de zogenoemde ‘immune effector cell geassocieerde hemofagocytaire lymfohistiocytose’ worden uitgesloten in geval van zowel vroege al late cytopenie. Ten slotte is het optreden van late cytopenie geassocieerd met beenmerghypoplasie of -dysplasie als ook persisterende CAR-T activatie. De CAR T-HEMATOTOX-score kan een handige tool zijn in het voorspellen van verlengde cytopenie na CAR T-celinfusie, vertelt Roeloffzen.

Omdat patiënten met cytopenieën een verhoogd risico op infecties hebben, worden deze cytopenieën doorgaans snel behandeld. Roeloffzen: “In de vroege fase bestaat deze behandeling vooral uit supportive care middels transfusie van erytrocyten en trombocyten. Als de bloedwaarden na een ruime week nog onvoldoende zijn hersteld, kunnen groeifactoren gegeven worden. Daarnaast worden de neutropene patiënten beschermd met antibiotica, antischimmel- en antivirale middelen en wordt in het geval van onverklaarbare koorts gezocht naar een onderliggende infectie. Patiënten met hypogammaglobulinemie suppleren we maandelijks, voor zo lang als maar nodig is, intraveneus met immuunglobulines.”

Referenties:

  1. June CH, Sadelain M. Chimeric antigen receptor therapy. N Engl J Med. 2018;379:64-73.
  2. Mikkilineni L, Kochenderfer JN. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:71-84.
  3. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384:705-16.
  4. Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet. 2021;398:314-24.

CAR T-celtherapie

Bij CAR T-celtherapie worden uit het perifere bloed van patiënten met kanker mononucleaire cellen geïsoleerd waarvan in het laboratorium de T-cellen genetisch gemodificeerd worden met een construct voor een CAR. Deze CAR bestaat doorgaans uit een T-celactiverend intracellulair domein, een transmembraan domein en een extracellulair domein dat een kankergeassocieerd antigeen herkent. Bij ide-cel en cilta-cel is dit antigeen BCMA, een eiwit dat voornamelijk tot expressie komt op maligne en normale plasmacellen en enkele mature B-celsubsets. Na lymfodepletie worden de in het laboratorium geëxpandeerde CAR T-cellen aan de patiënt toegediend en vinden de cellen hun weg door de circulatie, lymfoïde organen en weefsels. Als de CAR T-cellen vervolgens BCMA-positieve cellen detecteren, worden de CAR T-cellen dusdanig geactiveerd dat ze de BCMA-positieve cellen doden. Hierbij ontstaat gewoonlijk een pro-inflammatoir micromilieu waardoor ook andere immuuncellen kunnen worden aangetrokken en geactiveerd. 

Recidief MM jaar eerder opgespoord dankzij nieuwe test

jun 2024 | MM

Lees meer over Recidief MM jaar eerder opgespoord dankzij nieuwe test

Podcastserie: CMV-infectie; diagnostiek en management na transplantatie

jun 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Podcastserie: CMV-infectie; diagnostiek en management na transplantatie

MRD-status 1 jaar na stamceltransplantatie geassocieerd met overleving na 6 jaar

jun 2024 | MM, Stamceltransplantatie

Lees meer over MRD-status 1 jaar na stamceltransplantatie geassocieerd met overleving na 6 jaar

Nieuw platform: Oncologienetwerken Nederland

jun 2024

Lees meer over Nieuw platform: Oncologienetwerken Nederland

Acalabrutinib, venetoclax en obinutuzumab bij gerecidiveerde CLL

jun 2024 | Leukemie

Lees meer over Acalabrutinib, venetoclax en obinutuzumab bij gerecidiveerde CLL

Ongrijpbare leukemie ontrafeld met AI

jun 2024 | Leukemie

Lees meer over Ongrijpbare leukemie ontrafeld met AI

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

21 mei 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Antistolling en bloedingen

8 dec 2022 om 20:00

Lees meer over Antistolling en bloedingen

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Gewone symptomen van zeldzame ziekten

27 sep 2022

Lees meer over Gewone symptomen van zeldzame ziekten

AIHA-avond: Diagnostiek en Management van Auto-Immuun hemolyse

donderdag 3 okt 2024 van 18:00 tot 21:30

Lees meer over AIHA-avond: Diagnostiek en Management van Auto-Immuun hemolyse

Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

zondag 8 dec 2024 t/m woensdag 11 dec 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

ATRA-ATO versus ATRA-chemotherapie bij hoogrisico-APL

jun 2024 | Leukemie

Lees meer over ATRA-ATO versus ATRA-chemotherapie bij hoogrisico-APL

Toevoeging isatuximab bij nieuw gediagnosticeerd MM verbetert PFS

jun 2024 | MM

Lees meer over Toevoeging isatuximab bij nieuw gediagnosticeerd MM verbetert PFS

Sikkelcelziekte met recidiverende vaso-occlusieve crises in Nederland

jun 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Sikkelcelziekte met recidiverende vaso-occlusieve crises in Nederland

HOVON151: consolidatie met atezolizumab bij hoogrisico DLBCL

jun 2024 | Lymfoom

Lees meer over HOVON151: consolidatie met atezolizumab bij hoogrisico DLBCL

Toevoeging acalabrutinib verbetert PFS bij ouderen met MCL

jun 2024 | Lymfoom

Lees meer over Toevoeging acalabrutinib verbetert PFS bij ouderen met MCL

Venetoclax-HMA als brug naar HSCT/DLI bij R/R AML

jun 2024 | Leukemie, Stamceltransplantatie

Lees meer over Venetoclax-HMA als brug naar HSCT/DLI bij R/R AML

AI kan helpen bij diagnose van DLBCL met beenmergbetrokkenheid

jun 2024 | Lymfoom

Lees meer over AI kan helpen bij diagnose van DLBCL met beenmergbetrokkenheid

BrECADD superieur aan BEACOPP bij vergevorderd stadium cHL

jun 2024 | Lymfoom

Lees meer over BrECADD superieur aan BEACOPP bij vergevorderd stadium cHL

PFS-voordeel voor combinatie met belantamab mafodotin bij RRMM

jun 2024 | MM

Lees meer over PFS-voordeel voor combinatie met belantamab mafodotin bij RRMM

Podcastserie: CMV-infectie; diagnostiek en management na transplantatie

jun 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Podcastserie: CMV-infectie; diagnostiek en management na transplantatie

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-02

MedNet Hematologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-01

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06

MedNet Hematologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-05

MedNet Hematologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-04

MedNet Hematologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-03

MedNet Hematologie 2023-02

apr 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-02

MedNet Hematologie 2023-01

feb 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-01

MedNet Hematologie 2022-06

dec 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-06