Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een ernstige complicatie van systemische sclerose. Om de diagnose te stellen, is een rechterhartkatheterisatie nodig. Veel is er nog niet bekend over de onderliggende oorzaak van SSc-PAH. Wel lijken veranderingen in de lever, het hart en de longvaten een rol te spelen. Onderzoekers uit Leiden en Zürich hopen met innovatieve technologieën meer duidelijkheid te krijgen over deze interactie en zo bij te dragen aan minder ingrijpende vroegdiagnose en een betere behandeling.
In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) is een zogeheten multi-organ-on-a-chip-model ontwikkeld waarbij endotheelcellen, de cellen die de binnenkant van de bloedvaten bekleden, worden blootgesteld aan bloedserum van patiënten. Met dit model wordt onderzocht hoe cellen van patiënten met en zonder PAH hierop reageren. “Via imaging brengen we het gedrag van deze endotheelcellen uitgebreid in kaart”, legt dr. Cynthia Fehres, assistent professor op de afdeling Reumatologie van het LUMC uit. “De vraag is: welke circulerende factoren in het bloed beïnvloeden het endotheel actief en dragen bij aan het ontstaan of de progressie van PAH?”
Door de lever geproduceerde eiwitten
Zwitserse onderzoekers hadden al ontdekt dat bepaalde eiwitten die door de lever worden geproduceerd verhoogd waren bij patiënten die uiteindelijk PAH ontwikkelden. Deze eiwitten lijken van invloed te zijn op de endotheelcellen. Niet alleen de longvaten zelf zijn dus betrokken bij PAH, maar mogelijk ook processen in andere organen, zoals de lever. “Zo komen ons onderzoek en dat in Zürich mooi samen”, vervolgt Fehres. “Er is al veel bekend over de interactie tussen lever, bloedcirculatie en longvaten, maar we begrijpen nog onvoldoende hoe die processen elkaar precies beïnvloeden. Het is bijvoorbeeld nog onduidelijk of bepaalde factoren ontstaan als reactie op schade in de longen, of dat ze juist bijdragen aan het ontstaan van die schade. Hier hopen we samen meer inzicht in te krijgen.”
Rechterhartkatheterisatie
In het LUMC worden jaarlijks zo’n 500 patiënten met systemische sclerose behandeld. Van hen hebben ongeveer 35 tot 40 patiënten PAH. Om vast te stellen of iemand daadwerkelijk PAH heeft, is een rechterhartkatheterisatie nodig, een ingrijpend, kostbaar onderzoek dat niet zonder risico’s is. En dat, terwijl ongeveer 9% van de patiënten pulmonale hypertensie ontwikkelt. “Dit betekent dat minder dan 1 op de 10 patiënten het daadwerkelijk heeft”, zegt dr. Jeska de Vries-Bouwstra, reumatoloog in het LUMC. “Daarom is het niet haalbaar of verantwoord om iedereen met systemische sclerose een rechterhartkatheterisatie te laten ondergaan, gezien de risico’s. Wij selecteren nu patiënten op basis van een combinatie van verschillende onderzoeken. Dit kan met algoritmes die gegevens uit die onderzoeken gebruiken om mensen met mogelijke PAH te herkennen, maar deze zijn nog niet optimaal. Ze missen soms patiënten en herkennen de ziekte vaak pas laat. Reden is dat de algoritmes vooral gebaseerd zijn op veranderingen op de hart-echo die laat zien hoe de pompkracht van het hart verandert, maar dan is de aandoening vaak al in een relatief laat stadium. Op dat moment is de schade soms al ontstaan en niet meer volledig te herstellen, ook niet met behandeling.”
Biologische processen
De hypothese is dat meerdere biologische processen samen een rol spelen bij het ontstaan van SSc-PAH. “Daarom is alles in dit project erop gericht om de interactie tussen de lever, het bloed en de longen beter in kaart te brengen”, vervolgt Fehres. “Daarbij kijken we dus niet alleen naar afzonderlijke celtypen, maar ook naar hun onderlinge interactie.” De Zwitserse groep werkt met zogenaamde thin-cut tissue slices. Hierbij worden dunne plakjes van hart-, long- en leverweefsel van proefdieren in leven gehouden. Deze weefsels kunnen vervolgens worden blootgesteld aan geïdentificeerde factoren om te onderzoeken of er bijvoorbeeld fibrose ontstaat of endotheelcelschade optreedt. De Vries-Bouwstra: “Op die manier kunnen we op meer moleculair en cellulair niveau onderzoeken of er een direct verband bestaat tussen de gevonden circulerende factoren – bijvoorbeeld afkomstig uit de lever – en de effecten op hart- en longweefsel.”
PAH en dyslipidemie
Uit de eerste resultaten van dit onderzoek blijkt dat ook verstoringen in de cholesterolhuishouding samen kunnen hangen met het ontstaan van PAH. Voor De Vries-Bouwstra was dit een nieuwe en onverwachte bevinding. “De cholesterolhuishouding is een belangrijk thema binnen cardiovasculaire geneeskunde, maar nu lijkt er ook een verband te zijn tussen PAH en dyslipidemie. Biologisch is het interessant voor reumatologen dat er dus ook een link kan zijn tussen de regulatie van het lipidenmetabolisme en het ontstaan van PAH.”
Translationeel onderzoek
Beiden zijn heel blij met de samenwerking met de Zwitserse collega’s. De manier van samenwerken noemen ze uniek: het project wordt geleid door 2 reumatologen en 2 fundamenteel onderzoekers, in Leiden en in Zürich. “We werken als duo’s nauw samen, waardoor klinische en fundamentele kennis direct met elkaar verbonden zijn”, zegt De Vries-Bouwstra. “Dit is echt translationeel onderzoek: wanneer we de onderliggende biologie beter begrijpen kunnen we de nieuwe inzichten direct vertalen naar de klinische praktijk.”
Ambitieuze doelen
Het eerste doel van het onderzoek is de huidige screening verbeteren. De onderzoekers hopen biomarkers te kunnen identificeren waarmee SSc-PAH in een eerder stadium betrouwbaar kan worden opgespoord, zodat duidelijk is welke patiënten risico lopen. Daarbij kijken ze naar de samenhang met de hart- en leverfunctie. Een volgende stap binnen dit project is om bestaande algoritmes sterker te maken op basis van de geïdentificeerde factoren. De andere 2 doelen – vroegere diagnostiek en mogelijke nieuwe behandelingen – kunnen in vervolgonderzoek worden opgepakt. “Het zou ideaal zijn wanneer we een factor vinden waarvoor een remmer bestaat, zodat behandeling mogelijk wordt”, zegt De Vries-Bouwstra. “Deze doelen zijn allemaal ambitieus en je weet van tevoren dat je ze niet allemaal binnen één project van 4 jaar gaat bereiken. Maar, hier werken we wel naartoe met elkaar.”
Projectdoelen
- Betere screening: beter voorspellen wie wél en niet een katheterisatie moet ondergaan.
- Vroegere diagnose: PAH al herkennen voordat er schade ontstaat.
- Betere behandeling: als er factoren worden gevonden die een rol spelen in het ziekteproces, zouden die in de toekomst misschien ook geremd kunnen worden.