Op 9 september 2026 promoveerde Nick Veltmaat aan de Rijksuniversiteit Groningen op zijn proefschrift ‘From Plasma to Prognosis in B-cell Lymphoma: Genomic characterization and disease tracking using circulating tumor DNA’. Als promotoren traden op dr. A. Diepstra en prof. dr. J.H.M. van den Berg; copromotoren waren dr. W.J. Plattel en dr. M. Nijland. Nick Veltmaat is momenteel werkzaam als postdoc op de afdeling Hematologie in het UMC Groningen.
Wat was het doel van je promotieonderzoek?
Het doel was een gevoelige bio-informatica-pipeline voor variant calling te ontwikkelen, waarmee we circulerend tumor-DNA (ctDNA) in bloedplasma kunnen inzetten voor genomische karakterisering én longitudinale ziektemonitoring van B-cellymfomen. Bestaande technieken hebben vaak onvoldoende gevoeligheid om lage hoeveelheden ctDNA betrouwbaar te onderscheiden van sequencing-ruis. Als deel van onze pipeline ontwikkelden we MNVista, een tool die gebruikmaakt van multi-nucleotidevarianten: zeer tumorspecifieke signalen die veel voorkomen in B-cellymfomen, waarmee we betere gevoeligheid konden realiseren. Met deze pipeline onderzochten we vervolgens cohorten van klassiek hodgkinlymfoom, NLPHL, DLBCL en PTLD, met als doel: baseline genomische kenmerken koppelen aan prognose, behandelrespons dynamisch volgen, en zelfs ctDNA aantonen jaren vóór de klinische diagnose.
Wat wil jij dat de klinische dokter van jouw onderzoek weet?
Het belangrijkste is dat ctDNA in potentie een aanvullende, gevoelige en zeer informatierijke laag kan worden, naast PET-CT en histopathologie. Vooral rond het einde van de behandeling zagen we consistent dat ctDNA-negativiteit samenhangt met een betere uitkomst, en dat aanhoudend aantoonbaar ctDNA soms al op dreigend recidief wijst terwijl de PET-scan nog negatief is. Tegelijk moeten we realistisch zijn: dit is nog geen standaardzorg. De methode moet eerst prospectief gevalideerd worden en labprotocollen moeten tussen centra geharmoniseerd worden voordat we dit breed kunnen inzetten in de kliniek.
Wat was het meest frustrerende onderdeel van je onderzoek?
Het meest frustrerende onderdeel was het scheiden van echt signaal van ruis. Een groot deel van mijn promotietijd ging op aan het onderscheiden van echte, laagfrequente ctDNA-varianten van sequencing-artefacten. De eerste studies in mijn proefschrift maakten gebruik van SNV-analyses, met een pipeline die nog niet helemaal geoptimaliseerd was. Dat resulteerde erin dat we gedurende het proces regelmatig fout-positieve signalen vonden, en dat was frustrerend: je wist nooit helemaal zeker of een gevonden variant daadwerkelijk tumor-afkomstig was, of gewoon technische ruis. Uiteindelijk hebben we een robuuste pipeline kunnen neerzetten die ons daar goed mee helpt. In de latere studies, toen we MNVs gingen gebruiken als tumorspecifiek signaal, konden we dat onderscheid nóg betrouwbaarder maken. Het kostte veel tijd en iteraties om die gevoeligheid en specificiteit goed te krijgen, zeker aan het begin van mijn PhD, maar het legde wel de basis voor alle andere hoofdstukken in mijn proefschrift.
Welk moment/inzicht bracht een doorbraak?
Een voor mij persoonlijk doorbraakmoment was toen bleek dat de extra gevoeligheid van tumor-geïnformeerd zoeken naar MNVs met MNVista ons in staat stelde om ctDNA pre-diagnostisch aan te tonen in een unieke studie: in archiefplasma uit het Lifelines-cohort vonden we tumorspecifiek ctDNA tot wel 106 maanden vóór de klinische diagnose. Dat een tool die we primair voor MRD-detectie hadden ontwikkeld, ons ook in staat stelde om zo ver terug te kijken in de tijd, vond ik zowel technisch als translationeel/biologisch enorm interessant. Het liet zien dat lymfomagenese al jaren vóór de klinische presentatie meetbare sporen achterlaat in het bloed, en geeft inzicht in de vraag die patiënten vaak stellen: hoe lang heb ik deze ziekte eigenlijk al?
Wat is de vervolgvraag die voortkomt uit jouw onderzoek?
De belangrijkste vervolgvraag is of het sturen van behandelbeslissingen op basis van ctDNA-dynamiek daadwerkelijk tot betere uitkomsten leidt. Dus niet alleen óf ctDNA prognostisch is – dat hebben we nu voor meerdere lymfoomtypen laten zien en is in het veld ook bekend bij bijvoorbeeld DLBCL – maar ook of ingrijpen op basis van een ctDNA-signaal klinisch voordeel oplevert. Dat vraagt om prospectieve, liefst multicentrische interventiestudies.
Wat neem je zelf mee uit jouw promotieonderzoek? Wat zijn jouw volgende stappen?
Ik blijf aan als postdoc bij de afdeling Hematologie van het UMCG, met als voornaamste taak om dit onderzoek daadwerkelijk de kliniek in te helpen brengen. Wat ik vooral meeneem uit mijn promotieonderzoek is hoe leuk het is om die stap van translationeel onderzoek naar klinische toepassing van begin tot eind mee te maken: van een idee op de bio-informatica-tekentafel als (toen nog) stagiair, naar iets dat mogelijk daadwerkelijk bijdraagt aan de zorg voor lymfoompatiënten. Die vertaalslag – samen met clinici en klinisch moleculair biologen kijken hoe je een gevoelige, technisch complexe methode praktisch en betrouwbaar genoeg maakt voor de kliniek – vind ik een heel voldoening gevend en ook uitdagend gedeelte van mijn werk. Het is ook precies waar ik de komende tijd mee verder ga, naast het verder werken aan het afronden van lopende studies.