Webcast – Detectie en doelgerichte aanpak van RET-gedreven tumoren

Tijdens een virtuele nascholing gaven vijf experts op het gebied van medische oncologie, longoncologie en pathologie onder leiding van prof. dr. ir. Koos van der Hoeven een boeiende update van de doelgerichte aanpak van RET-gedreven tumoren. 

Voor patiënten met een RET-gedreven long- en schildkliercarcinoom is onlangs selpercatinib aan de behandelopties toegevoegd. De sprekers geven aan dat de toxiciteit en interacties meevallen en vinden selpercatinib een welkome aanvulling voor de behandeling van gevorderd RET-gedreven long- en schildkliercarcinoom.

Ongeveer 1,5% van de gemetastaseerde long-adenocarcinomen bevat een RET-fusie. 1 Tijdens deze webcast legt prof. dr. Egbert Smit (AVL) uit wat de gevolgen zijn: “De RET-tyrosinekinase-receptor is normaliter gedimeriseerd. Nadat aan deze receptor een ligand is gebonden, wordt in de cel een groei- of overlevingssignaal doorgegeven. Het gemuteerde RET-tyrosinekinase geeft zonder dat een ligand bindt en continu signaal door.”1

RET-remming bij gevorderd NSCLC

In de afgelopen jaren is geprobeerd om RET-positief longcarcinoom te behandelen met multikinase-RET-remmers. Die medicijnen bleken echter niet erg effectief, laat Smit weten. “De mediane algehele overleving (OS) met niet-specifieke multikinase-remming was 6,8 maanden.”2
In Europa is selpercatinib (studienaam Loxo-292) sinds februari 2021 goedgekeurd voor de tweedelijnsbehandeling. 3 In-vitro-onderzoek toonde dat met dit medicijn een substantiële celdood werd geïnduceerd.4 “Een van de bijzondere eigenschappen van dit medicijn is dat het goed de bloed-hersenbarrière passeert”, aldus Smit. “Dat is van belang, omdat de meerderheid van deze patiënten hersenmetastasen ontwikkelt. Selpercatinib is een nieuwe behandeloptie en zou in mijn opinie gegeven moeten worden aan patiënten met een gevorderd RET-positief NSCLC. De reden is een enorm hoog responspercentage die lange tijd aanhoudt en weinig bijwerkingen geeft.5 Het allerbelangrijkste is de diagnostiek (kader). We moeten patiënten met een gevorderd RET-positief NSCLC tevoren identificeren, om hen de juiste behandeling te geven.”

Prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek

Libretto-001: werkzaamheid van selpercatinib bij RET-fusie-positieve NSCLC

In de registratiestudie van selpercatinib, de fase I/II LIBRETTO-001-studie, zijn zowel patiënten met een schildkliercarcinoom, als patiënten met NSCLC geïncludeerd.6 In een recente analyse, die in het NEJM5 verscheen, hadden alle 105 geanalyseerde patiënten met RET-fusie-positief NSCLC in het verleden ten minste platinum-bevattende chemotherapie gehad, met een mediaan van drie behandellijnen. Dit betrof dus een betrekkelijk zwaar voorbehandelde populatie waarbij regelmatig ziekteactiviteit in het centrale zenuwstelsel aanwezig was. Bij behandeling met selpercatinib had 64% een objectieve respons, met een mediane responsduur (DoR) van 17,5 maanden. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 16,5 maanden en de 1-jaars PFS 66% (allemaal vastgesteld met onafhankelijke review).6 “Een typische uitkomst van een goed medicijn met het juiste target”, laat Smit weten. “Dat maakt het zo belangrijk om het RET-fusie te identificeren (zie lezing van prof. Schuuring, kader). Vrijwel alle patiënten, ook degenen met hersenmetastasen, bereikten een remissie, als uiting dat dit medicijn zo goed in de hersenen doordringt.”

Selpercatinib in de praktijk van de longarts

Omdat selpercatinib een nieuw medicijn is dat wordt ingezet bij een zeldzame variant van NSCLC, namelijk met de RET-fusie als driver, heeft drs. Sayed Hashemi (Amsterdam UMC) nog maar bij enkele patiënten ervaring hiermee. “Mijn ervaring komt grotendeels overeen met de bevindingen van de registratiestudie. De respons is diep, robuust en snel en daardoor nemen de tumorgerelateerde klachten vrij snel af.”
Selpercatinib is beschikbaar in capsules van 80 en 40 mg. De standaarddosis is 2 dd 160 mg bij een lichaamsgewicht van > 50 kg.3 “Er hoeft geen rekening gehouden te worden met de inname van voedsel”, benoemt Hashemi een voordeel van dit medicijn. “Dat wordt over het algemeen prettig ervaren.”3 Vervolgens benoemt hij enkele aandachtspunten bij het gebruik van selpercatinib. Ten eerste moet gedacht worden aan mogelijke interacties met andere medicijnen. Bij een gelijktijdig gebruik van een protonpompremmer beschrijft de bijsluiter om selpercatinib tegelijkertijd met voedsel in te nemen. CYP3A4-inducers kunnen de selpercatinib-spiegel verlagen, terwijl CYP3A-remmers de selpercatinib-spiegel kunnen verhogen, wat gepaard kan gaan met toxiciteit. Daarnaast is aandacht gewenst voor QTc-verlenging. Selpercatinib is een matige CYP2C8-remmer en een zwakke CYP3A4-remmer. Kortom: controle op potentiële interacties is essentieel.3

Drs. Sayed Hashemi, longarts, Amsterdam UMC

Mild en beheersbaar bijwerkingenprofiel

In de LIBRETTO-001-studie traden heel weinig bijwerkingen op, vermeldt Smit. “Er waren weinig gevallen van graad 3-4 toxiciteit. Opvallend is dat de bijwerking die bij veel multitargeted kinaseremmers wordt gezien, hypertensie, heel weinig optrad bij behandeling met selpercatinib. Dus dit middel lijkt selectiever voor de kanker. Het wordt goed verdragen. Dat is belangrijk, want het moet langere tijd gegeven worden.”5 Ook in de ervaring van Hashemi is de toxiciteit mild en beheersbaar. Hij heeft bij deze patiënten geen diarree en hypertensie gezien. Patiënten melden wel droge slijmvliezen, enige vermoeidheid en krampen, hoewel het verband met selpercatinib niet altijd evident is.

Selpercatinib bij schildklierkanker

Schildklierkanker is een zeldzaam tumortype, maar zeker medullaire schildklierkanker bevat relatief vaak een RET-mutatie. Daarom vindt dr. Ellen Kapiteijn (LUMC) dat eigenlijk iedere medullaire schildkliertumor getest moet worden voor RET. Kiembaan RET-mutaties zijn aanwezig bij patiënten met een erfelijke meervoudige endocriene neoplasie (MEN) 2A en MEN2B. Zij maken ongeveer een kwart uit van alle gediagnosticeerde gevallen met medullaire schildklierkanker.7 Van de sporadische gevallen van medullaire schildklierkanker bevat ongeveer 60% somatische RET-mutaties.7 Voor patiënten met gevorderde medullaire schildklierkanker zijn twee multitargeted kinaseremmers goedgekeurd: vandetanib8 en cabozantinib.9 Daarnaast zijn er niet-medullaire schildklierkankers, die ontstaan uit andere cellen van de schildklier, waaruit papillair, folliculair, slecht gedifferentieerd en anaplastische schildkliercarcinoom kan ontstaan. Daarin worden RET-fusies aangetroffen, al is dat minder vaak dan de RET-mutaties bij medullair schildkliercarcinoom, namelijk in minder dan 10% van de gedifferentieerde schildkliercarcinomen en nog minder frequent in anaplastische carcinomen.10 De multitargeted kinaseremmers sorafenib en lenvatinib zijn goedgekeurd voor radioactief jodium-refractair, gevorderd gedifferentieerd schildkliercarcinoom.11

Dr. Ellen Kapiteijn, internist-oncoloog, LUMC

Libretto-001: werkzaamheid selpercatinib in RET-positief schildkliercarcinoom

In de Libretto-001-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van selpercatinib ook bij patiënten met bij RET-gemuteerde medullaire en RET-fusiepositieve schildkliercarcinoom geanalyseerd.12 Kapiteijn vertelde specifiek over de 55 voorbehandelde patiënten met RET-gemuteerde medullaire schildkliercarcinoom. “Opvallend was dat een hoog percentage van de patiënten, met name met een medullaire tumor, hersenmetastasen had. De mediane PFS was in alle groepen nog niet bereikt. Dat betekent dat het medicijn nog werkzaam is. De 1-jaars PFS was 82% in de groep met RET-gemuteerd medullaire schildkliercarcinoom en 64% in de niet-medullaire groep.” Ze vindt het belangrijk om te realiseren dat dit voorbehandelde patiënten waren.
Er traden relatief weinig graad 3-4 bijwerkingen op. Kapiteijn: “Dat komt door de selectiviteit van de RET-remming. Ter vergelijking: multikinaseremmers hebben meerdere targets, waardoor een scala aan bijwerkingen kan optreden en vaak een dosisreductie nodig is. Dat heb ik bij selpercatinib nog niet gezien.” Selpercatinib toont een hoge responskans en langdurige responsen bij patiënten met RET-gemuteerde medullaire schildkliercarcinoom die voorheen vandetanib, cabozantinib of beide hadden gekregen. Antitumoractiviteit werd ook gezien bij een kleine serie patiënten met RET-fusie-positieve, eerder behandeld schildkliercarcinoom.

Selpercatinib in de praktijk van de medisch oncoloog

Aan de hand van twee patiëntencasus hoopt De Boer (AVL) collega’s te overtuigen dat dit medicijn resulteert in een snelle respons met een verbetering van de kwaliteit van leven. “De patiënten die ik hiermee heb behandeld, hebben hun normale dagelijkse leven weer kunnen oppakken. Enkele patiënten hebben representatieve functies. Het is een genot dat je zonder maagsonde en andere hulpmiddelen je leven weer kunt voortzetten. René Bernards gaf eens in de media aan dat kanker een chronische ziekte zal worden. Ik was destijds pessimistisch over die uitspraak, maar zo langzamerhand verwacht ik dat dit voor enkele tumoren door de therapeutische ontwikkelingen waarheid zou kunnen worden.”

Dr. Jan Paul de Boer, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek

Door alle sprekers werd benadrukt dat RET-diagnostiek van uiterst belang is, zowel voor de detectie van fusies bij NSCLC en niet-medullair schildkliercarcinoom, als voor de detectie van mutaties bij medullair schildkliercarcinoom. Prof. dr. Ed Schuuring (UMCG) ging hier verder op in.

Prof. dr. Ed Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, UMCG

Diagnostiek van RET-fusies

Voor de diagnostiek van RET-fusies op biopten van tumorweefsel zijn er verschillende mogelijkheden, zoals FISH13, next-generation sequencing (NGS) op DNA, whole-genome sequencing (WGS)14 en RNA-gebaseerde technieken, zoals NGS RNA (Archer) en Nanostring.15

Duidelijk is dat immuunhistochemie niet betrouwbaar is en daarom wordt afgeraden. Een recente publicatie vanuit Nederland laat zien dat ook FISH niet de juiste technologie is voor de RET-diagnostiek. FISH resulteert namelijk in veel vals-positieve uitslagen.14 RNA NGS is momenteel de te prefereren methode voor de detectie van functionele RET-fusies.15

Diagnostiek van RET-mutaties

Wat betreft de diagnostiek van RET-mutaties heeft NGS de hoogste voorkeur15 en hebben slechts enkele ziekenhuizen in Nederland de juiste test in huis om de relevante RET-mutaties voor medullair schildkliercarcinoom te kunnen detecteren en op relevante waarde in te schatten (bijv. Illumina TSO500, TF Target Dx, TF Oncomine, WGS, PATH-smMIP-v03).

Take-home message over diagnostiek

Test bij NSCLC en niet-medullair schildkliercarcinoom op RET-fusies en voor medullair schildkliercarcinoom op RET-mutaties. Treedt hiervoor in overleg met een ziekenhuis dat in staat is om deze testen juist uit te voeren.

Referenties

  1. Ferrara R, et al. J Thorac Oncol. 2018;13:27-45.
  2. Gautschi O, et al. J Clin Oncol. 2017;35:1403-10.
  3. RETSEVMO Samenvatting van Productkenmerken (SPC, vigerende versie). Beschikbaar op www.lilly.nl
  4. Subbiah V, et al. Ann Oncol. 2018;29:1869-76.
  5. Drilon A, et al. N Engl J Med. 2020;383:813-24.
  6. Drilon A, et al. J Thorac Oncol 2019;14(suppl):Abstr PL02.08.
  7. Ciampi R, et al. iScience. 2019;20:324-36.
  8. Wells SA Jr, et al. J Clin Oncol. 2012;30:134-41.
  9. Elisei R, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3639-46.
  10. Pozdeyev N, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:3059-68.
  11. Schlumberger M, et al. N Engl J Med. 2015;372:621-30.
  12. Wirth LJ, et al. N Engl J Med. 2020;383:825-35.
  13. Ferrara R, et al. J Thorac Oncol. 2018;13:27-45.
  14. Radonic T, et al. J Thorac Oncol. 2021 Feb 12:S1556-0864(21)01666-X.
  15. Belli C, et al. Ann Oncol. 2021;32:337-50.

Zie voor de meest voorkomende bijwerkingen van Retsevmo de verkorte samenvatting van de productkenmerken Retsevmo.

De gehele uitzending kan binnenkort on demand worden teruggekeken via deze link:

Webcast: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

Drs. D. Dresden, medisch journalist

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van Eli Lilly

PP-SE-NL-0145