Aanhoudende effectiviteit dirloctocogene samoparvovec

Langetermijndata van dirloctocogene samoparvovec tonen aan dat deze behandeling aanhoudende activiteit van factor VIII en een snelle vectorklaring mogelijk maakt bij patiënten met hemofilie A. Daarmee laat dirloctocogene samoparvovec zien geschikt te zijn als backbone voor een verbeterde factor VIII-variant die de volgende generatie hemofilie A-gentherapie mogelijk kan maken.¹ 

Dirloctocogene samoparvovec, een experimentele gentherapie waarbij gebruikgemaakt wordt van een adenogeassocieerde virale vector, heeft aangetoond tot 7 jaar na toediening goed te worden verdragen. Hierbij was sprake van duurzame expressie van factor VIII en aanzienlijke vermindering van het aantal bloedingen per jaar. Opvallend was dat de gebruikte doses 60 tot 120 keer lager zijn dan bij andere vectoren voor hemofilie A.²

In een fase I/II-analyse van deze studie zijn farmacodynamiek en farmacokinetiek van deze behandeling beschreven. De studie omvatte 25 volwassen mannen met matig tot ernstige hemofilie A bij wie de basisfactoractiviteit minder dan of gelijk aan 2% was. Patiënten mochten geen geschiedenis hebben van factorremmers en geen detecteerbare neutraliserende antilichamen tegen de capside. Patiënten ontvingen de vector aanvankelijk voor een eenjarige doseringsstudie, gevolgd door een langdurige follow-up van 9 jaar, met als uiteindelijk doel 10 jaar aan gegevens per patiënt te verzamelen. De deelnemers waren behandeld met doseringen van 5 x 10¹¹ vg/kg (n = 2), 1 x 10¹² vg/kg (n = 3), 1,5 x 10¹² vg/kg (n = 11) of 2 x 10¹² vg/kg (n = 9). Bij het merendeel van de deelnemers is sprake van geringe en voorbijgaande pieken in factor VIII. De mediane tijd tot piek factor VIII-activiteit bij alle deelnemers was 49 dagen (spreiding 29-321 dagen). Voorbijgaande suprafysiologische factor VIII-activiteit (gedefinieerd als > 150%) werd gezien bij 2 van de 25 deelnemers, die zich beiden in het 2 x 10¹² vg/kg-cohort bevonden. De piekwaarden van 194% en 209% hielden niet aan en waren niet geassocieerd met trombo-embolische events.

Bronnen:

1. George LA, Croteau SE, Eyster ME, et al. Pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK) of dirloctocogene samoparvovec in people with severe to moderately severe hemophilia A (HA). EAHAD Congress 2025, oral session 03.
2. George LA, Croteau SE, Chang T, et al. Long-term follow-up of participants in the phase I/II trial of dirloctocogene samoparvovec (SPK-8011): durable FVIII expression and clinically meaningful reduction of bleeding. ISTH 2024 Congress, abstract OC 02.4.