Bij patiënten met FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie (FLT3mut+ AML) die recidiveerden tijdens een behandeling met gilteritinib kwamen Ras/MAPK-pathway-genmutaties en FLT3 F691L gatekeeper-mutaties het meest frequent voor. Dit blijkt uit nieuwe resultaten van de ADMIRAL-studie.
Eerder bleek uit de ADMIRAL-studie dat de orale FLT3-remmer gilteritinib de overleving van patiënten met R/R FLT3mut+ AML aanzienlijk verlengt en resulteert in hogere remissiepercentages in vergelijking met salvage chemotherapie, zelfs in aanwezigheid van veel voorkomende AML-mutaties.
Net als bij andere FLT3-remmers ontwikkelen veel patiënten na een initiële respons op gilteritinib resistentie. Er zijn aanwijzingen dat expansie van leukemische klonen, die mutaties in Ras/MAPK-pathway-genen NRAS en KRAS bevatten, secundaire resistentie tegen gilteritinib mediëren.
In de ADMIRAL-trial waren van 361 van de in totaal 371 deelnemers bloed- of beenmergmonsters beschikbaar. Van deze 361 patiënten recidiveerden er 40 tijdens de behandeling met gilteritinib: bij 27 (67,5%) van hen werden nieuwe mutaties gevonden, waaronder mutaties in Ras/MAPK-pathway-genen (n = 18), FLT3 (n = 6), WT1 (n = 3), IDH1 (n = 1), en GATA2 (n = 1). Het meest gemuteerde Ras/MAPK-pathway-gen was NRAS (n = 11).
Opmerkelijk was dat een aanzienlijk aantal van de met gilteritinib behandelde patiënten met Ras/MAPK-pathway-genmutaties bij aanvang van de behandeling toch een remissie bereikte. Het percentage CRc (complete remissie (CR) of CR met onvolledig hematologisch herstel) van deze patiënten was 38,9 (n = 7/18). Het percentage CR/CRh (CR of CR met gedeeltelijk hematologisch herstel) was 27,8 (n = 5/18).
Smith CC, Levis MJ, Perl AE, et al. Emerging mutations at relapse in patients with FLT3-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia who received gilteritinib therapy in the phase 3 Admiral trial. ASH Annual Meeting and Exposition 2019, abstract 14.