“Resistentie ontstaat niet door middel, maar door omstandigheden”

De tweedegeneratie-integraseremmers (INSTI’s) dolutegravir, bictegravir en cabotegravir hebben een uitzonderlijk hoge resistentiebarrière. Toch zijn er gevallen van resistentie. Maar meestal ligt de oorzaak niet in het medicijn.

“Bekijk resistentie altijd in samenhang met farmacologische eigenschappen, dosering en patiëntkenmerken.” Dat is de boodschap van Jonathan Schapiro, verbonden aan het Nationaal Hemofiliecentrum van het Sheba Medical Center in Tel Aviv.

Alle beschikbare INSTI’s zijn volgens Schapiro effectief en veilig, maar verschillen in halfwaardetijd, interactieprofiel en resistentiebarrière. “Raltegravir en elvitegravir hebben een lage resistentiebarrière waarbij 1 mutatie al tot falen kan leiden. Dolutegravir en bictegravir kennen juist een zeer hoge barrière, terwijl cabotegravir daar iets onder ligt. Maar cabotegravir beschouw ik als een derdegeneratiemiddel vanwege de extreem lange halfwaardetijd.”

Resistentie

In de registratiestudies heeft de hoge resistentiebarrière bij therapietrouwe patiënten vrijwel niet tot resistentie geleid.^2-4 In de dagelijkse praktijk is het beeld echter minder eenduidig. “In verschillende Afrikaanse cohorten zien we bij zo’n 5% van de gebruikers van het TLD-regime (tenofovir, lamivudine en dolutegravir) integraseresistentie.”^5,6 De oorzaken? “Het zijn met name patiënten die al hebben gefaald op nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) of die bij aanvang al een hoge virale load hadden. Maar ook slechte toegang tot medicatie, gebrekkige virologische monitoring en mogelijk subtypeverschillen (zoals A6) dragen bij aan het ontwikkelen van resistentie.” 

Beoordelen

Jonathan Schapiro roept daarom op tot het aanhoudend monitoren van de resistentie, zeker bij grootschalige toepassing van langwerkende middelen. Een ander advies: “Beoordeel nieuwe INSTI’s op halfwaardetijd, interactieprofiel en gevoeligheid voor de sleutelmutaties 118R, 263K en 140/148/138.” Tot slot bespreekt hij nog de inzet van cabotegravir als PrEP. “Een modelanalyse laat zien dat cabotegravir als PrEP de hiv-incidentie aanzienlijk verlaagt. De resistentie neemt wel licht toe, maar per saldo daalt het aantal hiv-infecties en aidsgerelateerde sterfgevallen.”⁷ 

Bronnen:

1. Schapiro J. It always starts from scratch: Integrase resistance and its global implications. EACS 2025, plenary session PS01.1.
2. Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al; SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48-week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet. 2013;381:735-43.
3. Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al E. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial. Lancet. 2017;390:2063-72.
4. Orkin C, Oka S, Philibert P, et al. Long-acting cabotegravir plus rilpivirine for treatment in adults with HIV-1 infection: 96-week results of the randomised, open-label, phase 3 FLAIR study. Lancet HIV. 2021;8:e185-96.
5. Murphy RA, Bedesi PH, Perumal N, et al. Dolutegravir resistance in African programmatic settings among patients with failure of dolutegravir-based ART. Open Forum Infect Dis. 2024;11:ofae321.
6. Skrivankova VW, Huwa J, Muula G, et al. Virologic failure and drug resistance after programmatic switching to dolutegravir-based first-line antiretroviral therapy in Malawi and Zambia. Clin Infect Dis. 2025;80:120-8.
7. Phillips AN, Bansi-Matharu L, Cambiano V, et al. The potential role of long-acting injectable cabotegravir-rilpivirine in the treatment of HIV in sub-Saharan Africa: a modelling analysis. Lancet Glob Health. 2021;9:e620-7.