Veiligheid, farmacokinetiek en -dynamiek van ontunisertib bij FSCD

Het STENOVA-onderzoek toont aan dat behandeling met ontunisertib over het algemeen goed werd verdragen door patiënten met FSCD. Ook werd bevestigd dat de blootstelling aan het middel alleen hoog was in het maag-darmkanaal. De resultaten lijken erop te wijzen dat ontunisertib de eerste ALK5-remmer is die geschikt is voor chronische toediening en een behandeloptie kan zijn voor FSCD-patiënten.¹

De ontwikkeling van systemische ALK5-remmers werd tot nu toe belemmerd door systemische toxiciteit. Ontunisertib – een orale ALK5-remmer – is ontwikkeld voor de behandeling van fibrostenotische ziekte van Crohn (FSCD) en heeft daarom een ​​hoge lokale blootstelling in het maag-darmkanaal. Systemische blootstelling wordt daarentegen zo veel mogelijk vermeden door een hoog first-pass-effect in de lever. In het internationale STENOVA-onderzoek randomiseerden de onderzoekers 103 volwassenen met symptomatische FSCD en minimaal 1 MRE-bevestigde ileale strictuur naar ontunisertib 200 mg tweemaal daags (n = 34), 100 mg eenmaal daags (n = 34) of een placebo (n = 35) gedurende 12 weken.
Over het algemeen werd ontunisertib in beide doseringen goed verdragen. Het percentage patiënten met minimaal 1 behandelingsgerelateerde bijwerking in de 200 mg 2 dd-, 100 mg 1 dd- en placebogroep was respectievelijk 61,8%, 64,7% en 71,4% en het aantal ernstige bijwerkingen 4, 0 en 4. Er werden geen behandelingsgerelateerde veiligheidssignalen gevonden in laboratoriumwaarden, vitale functies, lichamelijk onderzoek en cardiale parameters, waaronder ecg’s en echocardiografie. Verder bleek de systemische blootstelling aan ontunisertib laag, maar er was wel een hoge blootstelling aan MET-158, de belangrijkste inactieve metaboliet van ontunisertib. Hoge ontunisertib-blootstelling in het ileum en colon kon worden bevestigd. Ten opzichte van een placebo gaf de hoogste dosis ontunisertib een hogere endoscopische respons en remissiesnelheid. Bovendien werd een groter deel van de niet-passeerbare stricturen passeerbaar. Bij beide doses vertoonde MRE een positieve trend, voornamelijk in de strictuurlengte, vergeleken met een placebo. Er was geen significant verschil in obstructieve symptomen.

Bron:

1. Rieder F, Feagan BG, Lu C, et al. Results from the STENOVA trial: a phase 2a, randomized, placebo-controlled, double-blind study to assess the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics of ontunisertib (AGMB-129) in patients with Fibrostenotic Crohn’s Disease (FSCD). ECCO Congress 2026, abstract OP20. J Crohns Colitis. 2026;20(Suppl 1):jjaf231.020.