Bij kinderen die dialyse of een niertransplantatie nodig hebben, zijn aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen de belangrijkste oorzaak. Kindernefrologen dr. Rik Westland en dr. Jaap Mulder willen samen met hun collega’s van het ArtDECO-consortium uitzoeken hoe ze nierproblemen beter kunnen voorspellen bij kinderen met deze aandoeningen.
Sinds 2021 leidt Westland vanuit het Amsterdam UMC het Aetiology of Renal and urinary Tract anomalies defines Diagnostic Efficacy and Clinical Outcome (ArtDECO)-consortium waarin onderzoekers van 6 Nederlandse universitaire ziekenhuizen vertegenwoordigd zijn. Samen willen ze meer te weten komen over de oorzaken én de prognose van aangeboren nier- en urinewegaandoeningen, zodat kinderen met deze afwijkingen en hun ouders beter weten waar ze aan toe zijn. Westland en zijn collega Mulder (Erasmus MC en LUMC) zijn vol vertrouwen dat ArtDECO een schat aan informatie gaat opleveren.
Palet aan aandoeningen
Binnen ArtDECO verzamelen ze gegevens over een breed spectrum aan aangeboren aandoeningen, die ook wel worden aangeduid als congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). “Grofweg kunnen we deze indelen in een paar hoofdcategorieën”, legt Mulder uit. “Ten eerste zijn er kinderen bij wie een nier helemaal niet is aangelegd (nieragenesie). Zij worden geboren met maar één nier: een mononier. Ten tweede zijn er kinderen met verschillende vormen van nierdysplasie, waarbij de nieren abnormaal zijn aangelegd. Daarnaast zijn er diverse urinewegproblemen, zoals een mega-ureter (uitgezette urineleider) of een obstructie van de urinewegen die soms al snel operatief verholpen moet worden, bijvoorbeeld een subpelviene ofwel UPJ-stenose (vernauwing net onder het nierbekken waardoor de urinestroom wordt belemmerd). Ook kan bij jongens een zeldzame lage-urinewegobstructie bestaan, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van kleppen in de urethra. Hierbij kan de nierfunctie na de geboorte meteen tekortschieten.”
Onzekere prognose
Westland: “Iedereen die een aandoening heeft binnen dit palet aan aangeboren afwijkingen is geschikt om mee te doen aan het onderzoek. We maken geen onderscheid in hoe ernstig een patiënt is aangedaan. Dat is een sterk punt van ArtDECO. Daar hebben we bewust voor gekozen omdat de ernst van de klachten flink kan variëren tussen patiënten met dezelfde aandoening, zelfs binnen dezelfde families. De oorzaken die we tot nu toe kennen, hebben vaak een gemeenschappelijke oorsprong, zoals een genetische oorzaak of een omgevingsfactor, maar kunnen toch een heel ander nierbeeld geven. Hoe dat komt, is onbekend en dat geeft wel aan dat we nog te weinig weten over de oorzaken van CAKUT.”
De impact van onzekerheid
Die onzekerheid over de prognose kan een flinke impact hebben op kinderen met CAKUT en hun ouders. “Dit zijn vaak ouders die we al voor de geboorte leren kennen”, vertelt Mulder. “Tegenwoordig wordt na het eerste trimester van de zwangerschap, in week 13, een routine-echo aangeboden waarop al zichtbaar kan zijn dat er iets mis is met de aanleg van de nieren of urinewegen. Heel vaak moeten we dan zeggen dat we niet weten wat dit precies zal betekenen. Alleen bij een heel ernstige aandoening is het duidelijk dat het weleens fout zou kunnen gaan. Daardoor is er helaas een groot grijs gebied waarbij we gewoon niet weten wat er uiteindelijk uit gaat komen, ook niet in de eerste jaren na de geboorte. Uitzoeken hoe we dit beter kunnen voorspellen, was dan ook een van de belangrijkste drijfveren om ArtDECO op te zetten.”
“Dat voorspellen is niet alleen belangrijk voor kinderen met heel ernstige aandoeningen, voor wie je wilt weten hoe het beloop gaat zijn en of ze later misschien dialyse of een niertransplantatie nodig zullen hebben”, vult Westland aan. “We moeten niet vergeten dat er veel grotere groepen kinderen zijn die eigenlijk nooit klachten gaan hebben. Zij moeten na het ontdekken van een afwijking meestal een keer per jaar naar de nefroloog. Dat is weinig, maar ze zijn toch patiënt en moeten onderzoeken ondergaan. Bovendien reageert iedereen weer anders op zo’n afspraak. Sommige kinderen en ouders zijn heel ontspannen, maar voor anderen is het toch ieder jaar weer een stressmoment. Juist voor die kinderen zou het mooi zijn als we ze niet onnodig hoeven te medicaliseren en ze eerder gerust kunnen stellen omdat we dankzij onderzoek weten dat ze zich geen zorgen hoeven maken.”
Gedegen opbouw
De ArtDECO-onderzoekers ontvingen 1,5 miljoen euro subsidie van de Nierstichting voor het project, dat in totaal 5 jaar zal duren. Westland: “De eerste helft van die tijd hebben we geïnvesteerd in het opzetten van een goede structuur, zodat we een duurzaam onderzoeksproject hebben waar we in Nederland jaren mee vooruit kunnen. Nu proberen we zoveel mogelijk kinderen met aangeboren nierproblemen in Nederland op te nemen in een data- en biobank. Van hen verzamelen we DNA en heel veel klinische gegevens. Ook nemen we vragenlijsten af bij moeders over de zwangerschap, zodat we weten of de omgeving misschien van invloed is geweest.”
“Voor de database konden we voortbouwen op de bestaande data- en biobank AGORA van het Radboudumc, naar aangeboren aandoeningen in het algemeen”, vervolgt Westland. “Daar zaten al zo’n 2.000 patiënten met CAKUT in. Die database hebben we uitgebreid naar de andere centra die meedoen en daar loopt de verzameling van gegevens en lichaamsmaterialen heel erg goed. Het uiteindelijke doel is om 3.750 patiënten te includeren en we zitten nu op ongeveer 3.200; de studie is dus goed op stoom gekomen.”
Mulder: “Het lijkt heel simpel om zo’n biobank op te zetten over 5 of 6 verschillende universitaire medische centra, maar dat is het helaas niet. Door de wetgeving mogen lichaamsmaterialen niet centraal opgeslagen worden en dus is de biobank verspreid over de 6 centra. Het is mooi om te zien dat we een manier hebben gevonden om dat overal voor elkaar te krijgen en vooral dat het goed werkt zo.”
Westland en Mulder zijn heel blij met de goede samenwerking binnen het consortium. “We zijn met elkaar gewoon echt één team en alle neuzen staan dezelfde kant op. We spreken elkaar ook veel; het is voor mij altijd een van de leukste dingen in mijn werkweek om hiermee bezig te zijn”, aldus Westland. “Hopelijk blijkt ons enthousiasme straks ook uit de resultaten die we boeken.”
Grootse plannen
Of dat zo is zal blijken vanaf de tweede helft van 2024, want dan gaan de onderzoekers alle informatie uit de data- en biobank combineren met (geavanceerd) genetisch onderzoek onderverdeeld in 5 ‘work packages’.1 Mulder: “We gaan eerst met behulp van DNA-onderzoek en analyse van omgevingsfactoren kijken of we de – bekende en nieuwe – oorzaken kunnen vinden. Daarna gaan we in het laboratorium testen of de gevonden nieuwe oorzaken valide zijn, onder andere met nierorganoïden; mininiertjes gemaakt uit menselijke stamcellen, wanneer het gaat om nierdysplasie. Dat heet functioneel modelleren. Als we iets vinden, willen we namelijk op zoek naar de verklaring hierachter, waarmee we kunnen onderbouwen waarom er iets misgaat. Dat geeft ons belangrijke inzichten over de ontstaanswijze van CAKUT. Door dit beter te begrijpen, kunnen we misschien op zoek gaan naar een manier om in te grijpen.”
Dat al die gegevens nu gebruikt kunnen gaan worden, is wel uniek in de wereld, denkt Westland. “Er zijn wel meer grote onderzoeksgroepen met DNA-gegevens van CAKUT – daar werken we ook mee samen – maar ik ken geen initiatieven die alle klinische informatie zo compleet hebben. We hopen dan ook dat dat het integreren van die verschillende facetten belangrijke inzichten op zal leveren en mooie wetenschappelijke publicaties. Later dit jaar gaan we dus eindelijk de resultaten zien van de enorme inspanning die we tot nu toe met elkaar hebben geleverd.”
Referentie: